Quattro nuovi sottotipi di interneuroni
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XII – 01 febbraio 2014.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’identificazione
di quattro nuovi sottotipi di
interneuroni prodotti da cellule staminali neurali adulte, organizzati in microdomini sorprendentemente piccoli e
definiti dalla combinazione unica di fattori
di trascrizione che in precedenza non si riteneva fossero implicati nella
neurogenesi adulta, è l’oggetto di uno studio veramente interessante, condotto
da Florian Merkle e colleghi, sotto la guida di Arturo Alvarez-Buylla (Merkle F. T., et al., Adult neural stem cells in distinct microdomains generate
previously unknown interneuron types. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi:
10.1038/nn.3610, 2014).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Department of Neurological Surgery, University of
California at San Francisco, San Francisco (USA); Eli and Edythe Broad Center
of Regeneration, Medicine and Stem Cell Research, University of California at
San Francisco, San Francisco (USA); Department of Molecular and Cellular
Biology, Harvard University, Cambridge, Massachusetts (USA); Harvard Stem Cell
Institute, Harvard University, Cambridge, Massachusetts (USA); Wolfson
Institute for Biomedical Research, University College London, Gower Street,
London (UK); Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard
University, Cambridge, Massachusetts (USA).
Col nome di interneuroni si indicano cellule nervose inibitorie presenti nel sistema nervoso centrale dei mammiferi e nelle strutture nervose degli organi di senso. La maggior parte degli interneuroni cerebrali, nei mammiferi in generale e nella specie umana in particolare, impiega come neurotrasmettitore inibitorio l’acido γ-aminobutirrico (GABA); viceversa, nelle cellule inibitorie del midollo spinale umano prevale come neuromediatore la glicina. Secondo un criterio anatomico si distinguono due tipi interneuronici principali: 1) interneuroni di proiezione che esercitano un controllo inibitorio su neuroni di aree o regioni distanti; 2) interneuroni locali che agiscono inibendo cellule immediatamente vicine o appartenenti alla stessa area funzionale.
La caratterizzazione e la distinzione su base citomorfologica ha riconosciuto un numero notevole di tipi. Si pensi, ad esempio, alla corteccia cerebrale in cui tutte le cellule inibitorie, nel loro insieme, costituiscono il tipo più rappresentato e, subito dopo il neurone piramidale, la cellula più frequente è un interneurone chiamato cellula stellata spinosa. Al riguardo, mi sembra istruttivo il seguente brano tratto da una recensione della professoressa Nicole Cardon[1].
Sono interneuroni
inibitori le cellule di Martinotti[2],
le cellule a canestro, a candelabro[3],
a doppio bouquet, bipolari, gliomorfe
o a ragnatela, orizzontali e fusiformi. Si è rilevato che perfino una
subpopolazione di cellule bipolari colinergiche presenta nei terminali anche il
neuromediatore inibitorio GABA. In generale, e ciò è stato da tempo provato per
le cellule bipolari, a canestro, a candelabro, a ragnatela e a doppio bouquet, la molecola sinaptica
principale è il neurotrasmettitore inibitorio[4];
tuttavia, una parte non trascurabile segnala anche mediante uno o più peptidi,
coesistenti nei terminali sinaptici: colecistochinina (CCK), sostanza P,
neuropeptide Y, somatostatina e peptide vasoattivo intestinale (VIP).
Col procedere
degli studi, l’enorme varietà di sottotipi neuronici emergenti ha reso
insoddisfacenti i vecchi criteri di classificazione basati quasi esclusivamente
su prototipi morfologici classici, ed indotto la definizione di nuovi criteri.
In un meeting tenutosi a Petilla nel
2005, per la classificazione degli interneuroni della corteccia cerebrale, è
stato introdotto un criterio che tiene conto di caratteri anatomici,
fisiologici e molecolari. Da allora, un team
di neuroscienziati provenienti da alcuni fra i maggiori gruppi di ricerca sulle
cellule inibitorie corticali, il Petilla Interneuron Nomenclature Group, costantemente
aggiorna dati ed elementi alla base della classificazione[5].
Se pensiamo agli interneuroni come alle cellule internuciali del midollo spinale che consentono ai due neuroni protagonisti, rispettivamente di senso e di moto, di svolgere la funzione dell’arco riflesso, oppure come ad una omogenea ed indistinta “terra di mezzo” inibitoria, siamo lontani dai recenti sviluppi della ricerca. Infatti, accanto alla già nota importanza elettiva e selettiva nella regolazione di molte funzioni encefaliche, emerge sempre di più una specificità di ruoli nelle strutture neurali degli organi di senso - si pensi alla retina - imprescindibile per la fisiologia sensoriale. Gli interneuroni delle cellule gangliari della retina sono classificati in 13 tipi, in base alla dimensione dell’albero dendritico, alla densità della ramificazione e alla profondità di localizzazione rispetto agli strati della retina. Il loro ruolo fisiologico è oggetto di intensi studi.
Gli interneuroni del bulbo olfattivo svolgono un ruolo di fondamentale importanza per l’elaborazione del segnale: qui l’informazione è elaborata, e probabilmente rifinita, prima di essere inviata alla corteccia olfattoria. Ciascun glomerulo è circondato da interneuroni periglomerulari (GABA-ergici), che ricevono impulsi da assoni sensoriali e formano sinapsi dendro-dendritiche con i dendriti delle cellule mitraliche e delle cellule a ciuffo di quel glomerulo e, sembra, di glomeruli adiacenti. Su questa base si ritiene che gli interneuroni periglomerulari abbiano un ruolo nella modulazione del segnale originato dalle molecole odorose.
Un’altra classe di interneuroni del bulbo olfattivo, situata profondamente nella struttura della formazione nervosa, ha un’importanza cruciale in quanto fornisce il feedback negativo alle cellule mitraliche e alle cellule a ciuffo: si tratta delle cellule a granulo (GABA-ergiche). Questi interneuroni sono eccitati dai dendriti basali delle cellule mitrali e a ciuffo, e, per effetto di questa attivazione, determinano l’inibizione dei neuroni di proiezione post-sinaptici e di altre cellule con cui sono connessi.
Durante il corso della vita, nei mammiferi, le cellule staminali neurali (NSC, da neural stem cell) in differenti domini della zona ventricolare-subventricolare (ventricular-subventricular zone, V-SVZ) generano vari sottotipi di interneuroni, che regolano la funzione del bulbo olfattivo. L’intera gamma della diversità, ossia dei tipi di NSC e della loro progenie cellulare, non è nota, ma si ritiene che la sua conoscenza potrà contribuire a dare risposta, al livello cellulare, ad alcuni interrogativi sulla fisiologia olfattiva.
Il gruppo guidato da Arturo Alvarez-Buylla, studiando le cellule NSC provenienti dalla V-SVZ del cervello di roditori neonati ed adulti, ha indagato il destino mitotico delle nuove cellule originate dai precursori. I ricercatori hanno identificato la genesi di almeno quattro sottotipi di interneuroni del bulbo olfattivo mai descritti in precedenza.
È risultato che questi nuovi tipi di cellule nervose di regolazione sono prodotti in domini progenitoriali finemente configurati secondo un pattern dettagliato, nella regione anteriore della V-SVZ del cervello, sia dei topini in età neonatale che dei roditori in età adulta. Le cellule progenitrici di questi interneuroni sono risultate rispondenti a sonic hedgehog[6] e sono organizzate in microdomini strettamente correlati con i domini di espressione genica di fattori di trascrizione Nkx6.2 e della famiglia Zic. Gli esiti della sperimentazione suggeriscono che la definizione di questi microdomini è definita da una combinazione unica dell’attività di questi fattori di trascrizione che, prima di questo studio, non erano mai stati implicati nei processi di neurogenesi adulta.
Il lavoro di Merkle e colleghi, per il cui dettaglio si rimanda al testo dell’articolo originale, rivela un sorprendente grado di complessità, nel cervello di topo in età post-natale, nella specificazione e nella ripartizione delle cellule staminali neurali progenitrici di interneuroni dell’olfatto.
L’autore della nota, che
ringrazia il professor Giovanni Rossi per varie integrazioni del testo, invita
alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che compaiono sul
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Note e Notizie 06-07-13 Definita la logica di alcune connessioni della corteccia.
[2] Scoperte da Carlo Martinotti, allievo di Camillo Golgi, e non da Giovanni Martinotti come a volte si legge, queste cellule sono piccoli neuroni multipolari della corteccia a dendriti corti, spesso presenti negli strati profondi dai quali inviano l’assone al primo strato dove si ramifica e forma sinapsi con i glomeruli dendritici dei neuroni piramidali. Le cellule di Martinotti esprimono somatostatina e, talvolta, calbindina, ma non parvalbumina o VIP.
[3] Le cellule a candelabro sono dei neuroni asso-assonici GABA-ergici che innervano i segmenti iniziali degli assoni delle cellule piramidali della corteccia, esercitando un controllo inibitorio sui circuiti dei neuroni di proiezione (v. Note e Notizie 16-02-13 Cellule a candelabro innervano le piramidali in sovrapposizione).
[4] Si ricorda che, al contrario del midollo spinale, nel cervello solo una piccola parte dei neuroni inibitori impiega l’aminoacido glicina, mentre la quasi totalità sintetizza e rilascia GABA.
[5] Si veda Petilla Interneuron Nomenclature Group, et al., Nature Reviews Neuroscience 9 (7): 557-558, 2008, e le pubblicazioni seguenti. Su questa base, ad esempio, Fishell e colleghi individuarono 26 parametri fisiologici e classificarono 205 tipi di interneuroni in 10 ulteriori sottotipi in base al giorno di nascita (Note e Notizie 20-10-07 Data di nascita e funzioni degli interneuroni).
[6] Il gene sonic hedgehog (Shh) è uno di tre omologhi trovato nei vertebrati, gli altri due essendo desert hedgehog e indian hedgehog, del gene hedgehog (hh) scoperto in Drosophila nel 1978 da Christiane Nüsslein-Volhard (Nobel nel 1995). L’embrione mutante, in cui il gene hh perdeva la sua funzione, appariva come un riccio coperto di punte simili ad aculei, da cui hedgehog che vuol dire riccio, porcospino. Il curioso nome “Sonic” viene da quello di un interprete di un popolare videogioco della Siga Genesis. Il gene Shh è un morfogene che ha notevole importanza nella strutturazione del cervello (parti mediane), del talamo, della notocorda, degli arti e dei denti. Una lunga lista di funzioni è stata scoperta negli anni recenti.