Gli astrociti potenziano il GABA via endozepine
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 30 novembre 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Quando il 31 maggio di quest’anno si è tenuto a Firenze un incontro volto a fare lo stato dell’arte delle conoscenze in materia di astrociti, dalla gliorecezione alla gliotrasmissione, dal livello cellulare a quello delle grandi reti, il presidente della nostra Società Scientifica, sottolineando la partecipazione delle cellule della glia virtualmente ad ogni attività del sistema nervoso centrale, ha fatto osservare che ci si rende conto della massiccia presenza anatomica di cellule astrocitarie nel cervello quando queste mancano. In proposito, ha citato il caso della sindrome di Alexander, in cui la loro agenesia crea alla RMN l’immagine di “lobo vuoto”. Concludendo la sua relazione, con parole riprese da Lorenzo Borgia, il presidente ha affermato: “Lo studio degli astrociti rende evidente come le attività cerebrali, dalle più semplici risposte riflesse alla più elevata ideazione creativa, non siano il prodotto dell’attività dei soli neuroni, ma il risultato di una fine, regolata, equilibrata ed armoniosa collaborazione fra cellule nervose e gliali”[1].
Si comprende, perciò, l’estremo interesse per i risultati delle ricerche che hanno in programma la definizione dell’esatto ruolo degli astrociti in rapporto a specifici processi di regolazione inibitoria centrale.
Catherine A.
Christian e John Huguenard della Stanford University, che in precedenza hanno
dimostrato che peptidi della famiglia degli inibitori del diazepam[2]
agiscono come benzodiazepine endogene
o endozepine nel nucleo reticolare del talamo, hanno
rilevato e dimostrato la necessità dell’intervento degli astrociti per l’azione inibitoria
GABA-ergica (Christian C. A. &
Huguenard J. R., Astrocytes potentiate GABAergic transmission in the thalamic reticular nucleus via endozepine signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1318031110], 2013).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, California (USA).
L’interesse per il ruolo degli astrociti in questa area del cervello nasce anche dal progressivo emergere di varie funzioni svolte dalla gliotrasmissione. Ad esempio, numerose osservazioni indicano che la trasmissione astrocitaria può modulare l’eccitabilità presinaptica controllando la probabilità del rilascio di trasmettitore direttamente nei terminali assonici. In proposito vi è una notevole messe di risultati, soprattutto per i sistemi neuronici dell’ippocampo. Sorprendentemente, Sasaki e colleghi (2011) hanno accertato che gli impulsi delle cellule dell’astroglia possono direttamente modulare i potenziali d’azione, in particolare agendo sui terminali assonici dei neuroni piramidali di CA3.
Anche se la maggior parte degli studi che hanno indagato la regolazione presinaptica da parte degli astrociti riguarda circuiti eccitatori, evidenze per un controllo astrocitico di sinapsi inibitorie risalgono ad almeno quindici anni fa (Kang e coll., 1998): gli elementi gliali intervengono favorendo il controllo inibitorio da parte degli interneuroni sulle cellule piramidali di CA1. Sembra che il meccanismo astrocitario potenzi l’input inibitorio ai neuroni piramidali osservato in risposta all’accensione ripetitiva degli interneuroni. L’accensione di queste cellule inibitorie attiva i recettori GABA-B sugli astrociti, inducendo elevazione del calcio e rilascio del glutammato astrocitico[3].
Le benzodiazepine sono prescritte come farmaci in molti disturbi psichiatrici e neurologici ed è noto che producono i loro effetti terapeutici sull’ansia, su disturbi del sonno e varie forme di epilessia, accrescendo le correnti sinaptiche inibitorie mediate dai recettori di tipo GABA-A, ai quali si lega l’acido γ-aminobutirrico, il principale neurotrasmettitore inibitorio del nostro cervello. Evidenze emergenti hanno indicato che l’inibitore recettoriale del diazepam (DBI, diazepam binding inhibitor) mima un effetto endogeno simile a quello delle benzodiazepine sull’inibizione sinaptica nei sistemi neuronici del nucleo reticolare del talamo.
Specificamente, Huguenard e Christian, in uno studio precedente, hanno rilevato che molecole peptidiche della famiglia del DBI agiscono come benzodiazepine endogene, e perciò endozepine, nel nucleo reticolare talamico.
Ora, gli stessi ricercatori hanno dimostrato che il peptide DBI presenta co-localizzazione, nel nucleo reticolare del talamo di topo, sia con i markers dei neuroni che con quelli degli astrociti, ed hanno indagato il ruolo della glia astrocitaria nella modulazione delle endozepine in questo nucleo, valutando gli effetti della gliotossina fluorocitrato (FC) sull’inibizione sinaptica e sulla segnalazione dell’endozepina nei neuroni dell’aggregato reticolare talamico, mediante registrazione col metodo del patch-clamp.
Il trattamento con la gliotossina FC riduceva l’efficacia della carica inibitoria mediata dai recettori GABA-A delle correnti post-sinaptiche inibitorie spontanee, in topi a genotipo naturale, indicando che gli astrociti rinforzano, nei neuroni reticolari del talamo, le risposte mediate da questi recettori.
I due ricercatori hanno sottoposto questa evidenza al vaglio genetico mediante due distinti esperimenti:
1) studio degli effetti di FC su una mutazione puntiforme che inibisce il classico legame delle benzodiazepine ai recettori GABA-A contenenti la subunità α3, catena peptidica predominante nei neuroni del nucleo reticolare del talamo;
2) studio degli effetti di FC su una delezione cromosomica che rimuove il gene Dbi.
In entrambi gli esperimenti, l’effetto di riduzione delle correnti post-sinaptiche inibitorie da parte della gliotossina FC risultava abolito.
L’esito sperimentale consente facilmente di dedurre che gli astrociti sono necessari per una modulazione allosterica positiva, via la subunità α3 del sito di legame delle benzodiazepine, da parte delle endozepine della famiglia del peptide DBI.
Impiegando la tecnica delle sniffer patches per neuroni nell’adiacente nucleo ventrobasale, che non contiene endozepine, si rilevava una risposta potenziata all’esperimento di fotostimolazione laser di “caged GABA” quando posto nel nucleo reticolare del talamo. Il trattamento con la gliotossina FC bloccava il potenziamento di questa risposta, dipendente dai neuroni del nucleo reticolare, allo stesso modo dell’antagonista del sito delle benzodiazepine flumazenil.
Quando le sniffer patches erano poste nel nucleo ventrobasale, comunque, il successivo trattamento con FC portava al potenziamento della risposta “uncaged GABA”, suggerendo che gli astrociti del talamo, impegnati nella regolazione dell’inibizione, svolgono un ruolo specifico per ciascun nucleo.
Presi insieme, tutti i risultati ottenuti in questo studio, indicano che gli astrociti sono richiesti per le azioni fisiologiche delle endozepine nel nucleo reticolare talamico e, in tale ruolo, possono essere modulatori positivi dell’inibizione sinaptica.
L’autrice della nota, che
ringrazia il Presidente della Società Nazionale di Neuroscienze con il quale ha
discusso l’argomento trattato e la dottoressa Isabella Floriani per la
correzione della bozza, invita alla lettura delle recensioni di lavori di
argomento connesso che appaiono sul sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
[1] Note e Notizie 01-06-13 Gli astrociti dalla gliotrasmissione al comportamento (a cura di L. L. Borgia).
[2] Molecola benzodiazepinica prototipica, impiegata in terapia da quasi mezzo secolo e commercializzata con il nome di Valium.
[3] E’ probabile che il glutammato degli astrociti induca un potenziamento a feedback legandosi ai recettori kainate contenenti GluR5 presenti sugli interneuroni (Liu et al., 2004).