Il gene della sindrome di Opitz X-associata regola lo sviluppo assonico

 

 

NICOLE CARDON

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XI – 16 novembre 2013.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Il gene MID1 (Midline-1), ritenuto responsabile della forma associata al cromosoma X del disturbo genetico di interesse neurologico noto come sindrome di Opitz (Opitz syndrome, OS), codifica una E3 ubiquitin ligasi ed è stato dimostrato che, in tal modo, guida la degradazione della subunità catalitica della protein-fosfatasi 2A (PP2Ac). Attualmente, però, non è noto il ruolo fisiologico svolto durante lo sviluppo da questo gene e dalla proteina codificata; in particolare, non si sa se ed eventualmente con quali meccanismi interviene nell’evoluzione costitutiva del sistema nervoso centrale.

Tingjia Lu e numerosi colleghi, in un lavoro di prossima pubblicazione, hanno dimostrato che il ricambio di PP2Ac dipendente da Mid1 è implicato nello sviluppo dell’assone (Lu T., et al., X-linked microtubulo-associated protein, Mid 1, regulates axon development. Proceedings of the National Academy of Sciences USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1303687110], 2013).

La provenienza degli autori è la seguente: Institute of Neuroscience and State Key Laboratory of Neuroscience, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai (Cina); University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai (Cina); Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle (USA); Department of Anatomy and Developmental Biology, Monash University, Clayton, Victoria (Australia); Queensland Brain Institute, Centre for Advanced Imaging, and School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Brisbane (Australia); Breakthrough Breast Cancer Research Centre, Institute of Cancer Research, London (Regno Unito).

(Il lavoro è stato edito da Yuh Nung Jan, Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco).

La sindrome di Opitz associata al cromosoma X (XLOS, da X-linked Opitz syndrome) è una delle due forme genetiche della Opitz G/BBB syndrome, l’altra essendo una forma ad eredità autosomica dominante causata da un gene sito sul cromosoma 22 ma non ancora identificato. La forma associata al cromosoma X è causata da una mutazione nel gene MID1. In condizioni fisiologiche tale gene fornisce istruzioni per la sintesi di una proteina detta midina, che contribuisce alla regolazione dei microtubuli, strutture fibrillari cave formate da proteine globulari avvolte a spirale e costituenti gli elementi a resistenza meccanica del citoscheletro, la cui importanza nei neuroni è assoluta, in quanto conferisce l’impalcatura necessaria alla citofisiologia di ogni compartimento cellulare e, in particolare, all’assone per la trasmissione del segnale. Il gene MID1 è un membro di una numerosa famiglia di geni denominata TRIM (da tripartite motif), che codifica proteine implicate in numerose attività cellulari, fra cui spicca la partecipazione all’apparato molecolare che degrada le catene polipeptidiche indesiderate. Come già accennato più sopra, il prodotto del gene MID1 è in realtà una E3 ubiquitin-ligasi che guida la degradazione della subunità catalitica della PP2Ac. Questo enzima regola numerose proteine associate ai microtubuli, così come altre molecole polipeptidiche fondamentali per processi biologicamente cruciali, quali la divisione cellulare. Quando una mutazione determina il malfunzionamento della midina, la PP2Ac si accumula nella cellula ed altera la funzione delle proteine associate ai microtubuli. Tali cambiamenti compromettono la funzione di base delle strutture microtubulari, determinando varie alterazioni, comprese anomalie nella mitosi delle cellule in grado di dividersi. La midina alterata forma aggregati che si accumulano nelle cellule, ma non è ancora stato riconosciuto un diretto ruolo patogenetico a questi addensamenti di proteine anomale.

Una ovvia caratteristica della XLOS è che i padri non possono trasmettere ai propri figli il tratto, che si perpetua per eredità diaginica; tuttavia, la sindrome può tanto verificarsi per eredità quanto per nuove mutazioni verificatesi nel gene MID1.

La sindrome di Opitz X-associata o XLOS[1] si ritiene che interessi da 1 a 50.000 a 1 a 100.000 maschi, e presenta segni clinici di difetti di sviluppo sulla linea mediana: ipertelorismo, labiopalatoschisi, palatoschisi isolata, difetti di sviluppo di laringe, trachea (sintomi respiratori) ed esofago (disfagia) possono associarsi a difetti cardiaci, ano imperforato ed ipospadia. Le alterazioni dismorfiche facciali, che includono naso a sella, inserzione bassa delle orecchie, labbro superiore sottile e talvolta leporino, variano molto da individuo ad individuo, anche nella stessa famiglia che presenta persone affette per eredità diaginica del tratto.

Il difettoso sviluppo del sistema nervoso centrale determina deficit intellettivo di entità medio-lieve in circa il 50% degli affetti, ma all’incirca nella stessa percentuale di casi il difetto di sviluppo cerebrale sulla linea mediana si manifesta con ipogenesia/agenesia del corpo calloso e di altre formazioni anatomiche che contribuiscono al normale sistema di connessioni interemisferiche.

I ricercatori hanno condotto numerosi esperimenti in vitro e in vivo dai quali sono emersi dati che provano con notevole evidenza un ruolo del gene responsabile della malattia neurogenetica di Opitz nello sviluppo dell’assone, il principale processo del neurone responsabile dell’output sinaptico. Infatti, il silenziamento di Mid1 nelle cellule nervose in corso di sviluppo ha promosso la crescita dell’assone e la formazione di rami collaterali, poi determinando una perdita di proiezioni assoniche attraverso il corpo calloso alla corteccia cerebrale dell’emisfero controlaterale.

Un fenotipo simile di sviluppo assonico è stato osservato dai ricercatori in topi knockout per Mid1. Questo difetto era ampiamente dovuto all’accumulo di PP2Ac nelle cellule prive di Mid1.

In sintesi, i ricercatori hanno dimostrato che il turnover di PP2Ac dipendente da Mid1 è implicato nello sviluppo del neurite; il knocking down e il knocking out di Mid1, non solo promuove la crescita dell’assone e la ramificazione in vitro, ma nel topo accelera anche l’elongazione del prolungamento principale di output e distrugge il pattern delle proiezioni callose alla corteccia. La reversibilità di questi difetti è stata dimostrata mediante la down-regulation della PP2Ac nelle cellule private di Mid1. La disfunzione di questa via Mid1-PP2Ac potrebbe essere responsabile dei sintomi neurali.

Nel loro insieme, gli esiti dello studio dimostrano che il turnover di PP2Ac dipendente da Mid1 è importante per il fisiologico sviluppo degli assoni e che la de-regolazione di questo processo può contribuire alla patogenesi della sindrome di Opitz associata al cromosoma X.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di lavori di argomento connesso che appaiono sul sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Nicole Cardon

BM&L-16 novembre 2013

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



[1] Nella forma di sindrome di Opitz autosomica dominante associata al cromosoma 22 si rileva più spesso palatoschisi isolata.