Analgesico più efficace della morfina dal veleno di millepiedi
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 05 ottobre 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Gli studi più
recenti distinguono nettamente fra dolore
acuto e cronico, rilevando l’utile
valore di segnale del primo, che segue al prodursi di un danno da riparare, e
la natura patologica del secondo, che è esso stesso malattia, come si può bene
comprendere leggendo Dolore cronico e
danno neurodegenerativo[1]. Recentemente
il professor Giovanni Rossi ha osservato: “Anche se alcune pubblicazioni
scientifiche, a partire dal potere del nostro cervello di neutralizzare il
dolore o basandosi sulla possibilità di eliminare psicologicamente il passaggio
cerebrale necessario alla percezione del dolore, possono suggerire la
convinzione che il dolore sia un’illusione[2],
questo equivoco non sussiste per la ricerca biomedica”[3]. Infatti,
la stessa definizione di dolore attualmente impiegata, pur riconoscendo la
componente emozionale frequentemente presente, specifica che il processo è
conseguenza di un danno biologico: “Lo
studio scientifico del dolore si basa su due importanti elementi definiti e
confermati sperimentalmente: la sua natura di esperienza psichica e l’origine in un evento lesivo, anche se solo di entità microscopica. Una concezione
bene espressa e sintetizzata dalla definizione dell’International Association
for the Study of Pain (IASP): una
spiacevole esperienza sensoriale ed emozionale associata a danno tessutale
attuale o potenziale o descritta nei termini di tale danno”[4].
L’armamentario terapeutico di cui si dispone risulta, nella massima parte dei casi, sufficiente ad affrontare le emergenze di ogni tipo derivanti da eventi responsabili di sofferenza acuta[5], al contrario, nonostante i numerosissimi progetti di studio, gli straordinari sforzi compiuti per anni da decine di istituti di ricerca di livello internazionale e il numero considerevole di farmaci ed altri strumenti analgesici prodotti, il dolore cronico continua a presentare casi apparentemente intrattabili o molto difficili da trattare.
Alla luce delle nuove acquisizioni, una giustificata e fondata preoccupazione del medico consiste nell’evitare che un dolore acuto si cronicizzi. Per questo, lo studio volto ad interferire con i numerosi meccanismi molecolari conosciuti, senza produrre effetti tossici o collaterali rilevanti, continua senza posa.
Come è noto, esistono persone che mancano del tutto della percezione del dolore e, pertanto, potenzialmente esposte alle conseguenze di ogni lesione da patologia o da trauma non diversamente avvertita. Costoro, per effetto di una mutazione con perdita di funzione, mancano dell’attività normalmente svolta dai canali del sodio regolati dal voltaggio NaV1.7. Per questo motivo, si studiano dei potenziali inibitori di questi canali, allo scopo di impiegarli nella terapia farmacologica del dolore.
Shilong Yang
e colleghi cinesi e australiani hanno identificato nel veleno di millepiedi un peptide, µ-SLPTX-Ssm6a, in grado di bloccare selettivamente questi canali
necessari per i processi di percezione del dolore (Yang S., et al., Discovery of a selective NaV1.7
inhibitor from centipede venom with analgesic efficacy exceeding morphine in
rodent pain models. Proceedings of the National Academy of Sciences USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1306285110], 2013).
La provenienza degli autori è la
seguente: Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms, Kunming
Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences and Yunnan Province, Kunming,
Yunnan (Cina); Graduate School of Chinese Academy of Sciences, Beijing (Cina);
Division of Chemistry and Structural Biology, Institute for Molecular
Bioscience, The University of Queensland, St. Lucia (Australia).
Il lavoro è stato edito da Baldomero M. Olivera della University of Utah a Salt Lake City (USA) e, nel paragrafo introduttivo sul significato del progetto di ricerca, reca un diretto riferimento al peso economico costituito dalle spese mediche annuali per il dolore cronico negli Stati Uniti d’America: circa 600 miliardi di dollari l’anno, una cifra che supera il costo combinato di tutte le malattie oncologiche, di tutte le malattie cardiache e di tutte le forme di diabete mellito messe insieme.
Il dolore cronico sembra essere causato da mutazioni con acquisizione di funzione nei canali NaV1.7, che sono importanti per la genesi del potenziale d’azione e la conduzione nei neuroni sensibili al dolore della radice del ganglio dorsale[6]. La compromissione funzionale del processo di inattivazione rapida di questi canali del sodio porta al disturbo da dolore parossistico estremo, caratterizzato da dolore intenso agli occhi, alla bocca e al retto. In contrasto, le mutazioni che alterano la dipendenza dal voltaggio dell’attivazione e della inattivazione lenta di questi canali, causano eritromelalgia ereditaria, caratterizzata da bruciori delle estremità.
L’indifferenza congenita al dolore, che conferisce capacità straordinarie talvolta sfruttate per strabilianti imprese o numeri da circo, ha una spiegazione individuata in una mutazione genetica con perdita di funzione che interessa i canali del sodio regolati dal voltaggio NaV1.7. Sulla base di evidenze emerse precedentemente in altri studi, il gruppo di ricerca di Yang, ritenendo di poter individuare potenti analgesici in molecole in grado di inibire queste proteine-canale, ha intrapreso lo studio del veleno di millepiedi[7].
I ricercatori hanno identificato un nuovo peptide composto da 46 residui aminoacidici, µ-SLPTX-Ssm6a. La molecola si è rivelata in grado di inibire potentemente i canali regolati dal voltaggio NaV1.7 con un IC50 di ~25nM.
La selettività di µ-SLPTX-Ssm6a per NaV1.7 è di 150 volte maggiore di quella mostrata per qualsiasi altro sottotipo umano di canali ionici NaV, con la sola eccezione di NaV1.2 nei confronti del quale la stima comparata di selettività scende ad un valore, pur sempre molto considerevole, di 32 volte. Chimicamente il peptide µ-SLPTX-Ssm6a contiene tre legami disolfuro con un unico pattern di connettività e non presenta alcuna significativa omologia di sequenza con alcun altro peptide o proteina precedentemente caratterizzati.
La sperimentazione in un modello animale (roditori) di dolore indotto da nocicezione chimica, ha dimostrato che il peptide µ-SLPTX-Ssm6a è un analgesico molto più efficace della morfina, rispetto alla quale induceva una eliminazione delle manifestazioni sintomatiche con una drammatica superiorità terapeutica. Negli esperimenti condotti su modelli, sempre ottenuti in roditori, di dolore di origine termica o causato dall’acido, la potenza analgesica di µ-SLPTX-Ssm6a è risultata pari a quella della morfina.
Un aspetto assolutamente degno di nota è che i ricercatori non hanno rilevato alcun effetto collaterale.
Dallo studio del testo completo del lavoro originale si evince che gli esperimenti condotti da Yang e colleghi riconoscono il peptide µ-SLPTX-Ssm6a come una promettente lead molecule per lo sviluppo di analgesici di nuova concezione, aventi per bersaglio i canali ionici del sodio regolati dal voltaggio NaV1.7.
Naturalmente si spera che il prosieguo degli studi confermi l’efficacia e l’innocuità di questo peptide, perché il suo impiego clinico sarebbe potenzialmente molto vasto e potrebbe rendere un grande servigio nel risolvere il problema dei molti casi resistenti ai farmaci attualmente disponibili.
L’autrice della nota ringrazia la
professoressa Diane Richmond, con la quale ha discusso l’argomento trattato, e
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza, e invita alla
lettura delle recensioni di studi di argomento connesso disponibili sul sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Perrella G., Dolore cronico e danno neurodegenerativo. BM&L-Italia, Firenze 2010 (gratuitamente scaricabile in pdf dal sito).
[2] Si veda, ad esempio: Macknik S. L.
& Martinez-Conde S., No Brain, No Pain (Pain is an emotion). In “Head Lines” (illusions) Scientific American MIND 24 (4): 19-20,
September/October 2013.
[3] Rossi G., I neuroscienziati e le cattive compagnie: psicologi superficiali, filosofi irrazionalisti e ricercatori deterministi e manichei (relazione tenuta a Firenze il 14 settembre 2013 al convegno “Le nuove frontiere delle neuroscienze”, organizzato dalla HUA for Neuroscience). In quella relazione sono stati proposti tanti esempi di stili, mode e abitudini comunicative che, nella migliore delle ipotesi, “annacquano o gonfiano la conoscenza sperimentale come panna montata” e, nella peggiore, “le cambiano i connotati rendendola irriconoscibile agli occhi dei ricercatori stessi che l’hanno acquisita mediante i loro esperimenti.”.
[4] Perrella G., op. cit., p. 2.
[5] Cfr. Wall and Melzack’s Textbook of Pain (Stephen B. McMahon, Martin Koltzenburg,
Irene Tracey, Dennis C. Turk, editors),
sixth edition, pp. 375-608 (Section III – Pharmacology and Treatment of Pain), Elsevier Saunders, Philadelphia 2013.
[6] Did-Hajj S. D., et al., Sodium channels in normal and pathological pain. Annual Review of Neuroscience 33, 325-347, 2010.
[7] Il millepiedi, nome generico col quale comunemente si indicano tutti gli appartenenti alla Superclasse dei Miriapodi (dal greco myria che sta per diecimila e podos; da alcuni sono distinti in millepiedi e centopiedi, termine più vicino all’inglese centipede) è un artropodo con un corpo metamerico caratterizzato da una coppia di arti per segmento corporeo, in un numero totale inferiore ai 20 in molti esemplari, ma anche superiore ai 300 in altri. I primi due arti modificati costituiscono delle tenaglie connesse alla bocca dalle quali fuoriesce il veleno.