Microglia attivata ma immunosoppressa nella sclerosi multipla
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 28 settembre 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Monica Bradl e Hans Lassmann introducono così il loro paragrafo sulla microglia nella sclerosi multipla (SM) nel recente trattato Neuroglia: “Descrivere la patologia e la funzione degli astrociti nella SM è un compito facile se confrontato con la sfida fornita dal decifrare la patologia e la funzione della microglia.”[1].
Per rendersi conto solo di alcune delle difficoltà, basti pensare che, se è vero che sappiamo molto su queste cellule, è anche vero che tali conoscenze derivano principalmente dallo studio di cellule microgliali coltivate e trattate in vitro, le quali presentano un fenotipo più attivato e più simile a quello dei macrofagi, rispetto alla microglia residente nel cervello sano e probabilmente anche in quello affetto da SM. Si consideri anche che disponiamo di dati dettagliati sulle cellule microgliali attivate presenti nelle lesioni infiammatorie della SM, ma questi risultati sperimentali potrebbero essere spuri, perché i macrofagi che entrano nel sistema nervoso centrale nel corso dell’infiammazione possono assumere caratteri morfologici e molecolari tipici della microglia, ingannando i ricercatori sull’identità di partenza delle cellule studiate[2].
Ma, senza voler elencare tutti i problemi e le insidie che nascondono le conoscenze sulla microglia nella SM, ricordiamo che, anche se la maggior parte degli studi indaga il ruolo attivo di questi elementi gliali, è stato dimostrato che con ogni probabilità la microglia è anche oggetto, ossia bersaglio, della fisiopatologia, se non proprio della patogenesi della malattia. In particolare, in lesioni che sorgono nelle fasi di progressione della patologia, l’attivazione della microglia nel margine attivo delle lesioni è associata con la distrofia di queste cellule e, nelle aree delle lesioni più avanzate, con la loro morte. Così, nelle lesioni cronicamente demielinizzate negli stadi avanzati della malattia, quasi l’intera popolazione microgliale è perduta[3]. Come hanno osservato Lassmann e van Horssen (2011), non si comprende ancora come e perché la microglia degeneri in queste lesioni, ma l’assenza di questa componente cellulare può influenzare negativamente la capacità di rigenerare la mielina distrutta[4].
Un filo di
Arianna, in questo labirinto, potrebbe essere dato dallo studio della microglia
in quelle parti ancora del tutto sane del cervello e del sistema nervoso più in
generale, dei pazienti affetti da SM. Jeroen Melief e colleghi hanno indagato
la microglia della sostanza bianca indenne di persone affette, rilevando che,
sorprendentemente, queste cellule sono attivate, ma immunosoppresse. Il lavoro,
che sarà pubblicato nel mese di novembre su Glia,
ci è parso di notevole interesse, anche per i risultati che potranno venire dal
prosieguo degli studi condotti su questa traccia (Melief J., et al., Microglia in normal appearing white
matter of multiple sclerosis are alerted but immunosuppressed. Glia
61 (11), 1848-1861,
2013).
La provenienza degli autori è la
seguente: Neuroimmunology Group, Netherlands Institute for Neuroscience, An
Institute of the Royal Netherlands Academy of arts and Sciences, Amsterdam, The
Netherlands; Department of Experimental Immunology, Academic Medical Center,
University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; Medical Biochemistry, Academic
Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands.
La SM, con una prevalenza di 1:1000 abitanti, è la malattia neurologica più comune fra i giovani adulti nel mondo occidentale (femmine/maschi ratio 2:1)[5]. Originariamente in patologia si descriveva come una malattia infiammatoria cronica che determina lo sviluppo di numerose aree focali di demielinizzazione, cui fa seguito una riparazione sclerotica con formazione di placche (sclerosi multipla o sclerosi a placche)[6]. L’alto numero di aree interessate in sedi ricche di vene e formazioni vascolari venose di piccolissimo calibro, insieme con l’efficacia dei trattamenti anti-infiammatori, ha reso ben presto evidente l’importanza dell’infiammazione come conduttrice degli eventi patogenetici. La componente immunologica del danno rimane un riferimento importante per la ricerca e per la terapia, anche se molto rimane ancora da chiarire.
Si conosce veramente poco del fenotipo funzionale della microglia di quella parte di sostanza bianca che appare morfologicamente integra e intatta nella SM, anche se è opinione di molti ricercatori che possa nascondere importanti tracce molecolari dei meccanismi patogenetici responsabili delle lesioni che causano i deficit neurologici, con la conseguente sintomatologia sofferta dai pazienti. Per questo motivo il team olandese ha indagato questo fenotipo prelevando, post mortem, sostanza bianca priva di segni patologici dal sistema nervoso centrale di 25 persone che avevano sofferto di SM e di 21 controlli non affetti da patologie note, rilevabili e interferenti. Lo studio del fenotipo ex vivo e della responsività in vitro sono stati condotti impiegando un metodo di isolamento della microglia che non prevede coltura e aderenza.
Mediante citometria a flusso[7] si è rilevato che la microglia prelevata dalle porzioni indenni della sostanza bianca dei pazienti, presentava livelli elevati di CD45, una dimensione cellulare accresciuta ed una granularità aumentata, ma si distingueva dai macrofagi autologhi dei plessi corioidei per l’assente o bassa espressione di markers aggiuntivi, in particolare CD206.
L’analisi citometrica a flusso della microglia proveniente da tre controlli e da quattro pazienti di SM, ha mostrato alterazioni nei livelli dei recettori Fc-gamma solo nella SM.
Nella microglia primaria, da un campione di soggetti di maggiore dimensione, l’analisi dei recettori Fc-gamma mediante PCR quantitativa, indicava un significativo aumento dei livelli di mRNA dell’isoforma inibitoria CD32b nei campioni provenienti dalle persone affette dalla malattia demielinizzante.
Nonostante il mutamento nello “stato attivato”, la microglia proveniente dalla sostanza bianca indenne dei pazienti di SM è risultata incapace di rispondere, in vitro, al lipopolisaccaride.
Melief e colleghi hanno realizzato colture con desametasone[8] e, nel confronto con i controlli, la microglia proveniente dalle persone affette da SM presentava la compromissione dell’induzione della citochina limitante l’infiammazione CCL18.
I dati appena riportati indicano con evidenza che la microglia nella sostanza bianca ancora indenne delle persone ammalate di SM può considerarsi, da un punto di vista funzionale, in uno stato di allerta, ma al contempo presenta tratti di immunosoppressione. Un tale stato di “attivazione immunosoppressa” della microglia nel tessuto integro delle persone affette dalla malattia demielinizzante, probabilmente riflette una risposta alla neuroinfiammazione in atto, che coincide con una upregulation delle molecole immunoregolatrici finalizzata a prevenire la piena attivazione e il danno ad un milieu vulnerabile.
L’autrice della nota ringrazia il
presidente Perrella, con il quale ha discusso ed elaborato l’argomento
trattato, e invita alla lettura delle recensioni di studi di argomento connesso
disponibili sul sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Kettenmann & Ransom (eds.) Neuroglia, p. 791, Oxford University Press, New York 2013.
[2] Kettenmann & Ransom (eds.), op. cit., ibidem.
[3] Cfr. Kettenmann & Ransom (eds.), op. cit., p. 792.
[4] Lassmann & van Horssen, FEBS letters, 585:
3715-3723, 2011.
[5] Cfr. Kettenmann & Ransom
(eds.), op. cit., p. 785.
[6] Si ricorda che la visione tradizionale della patologia centrata sulle placche, ha fatto trascurare per decenni lo studio del danno alla mielina della corteccia cerebrale e di altre formazioni grigie dell’encefalo: attualmente in questo campo si sono compiuti notevoli progressi.
[7] La citometria a flusso o citofluorimetria è una metodica che permette la misurazione e la caratterizzazione di cellule sospese in un mezzo fluido, mediante il rilievo multiparametrico di caratteristiche fisiche e chimiche.
[8] Glucocorticoide sintetico, il desametasone (9α-fluoro-16α-metilprednisolone) ha una potenza anti-infiammatoria 30-40 volte maggiore di quella del cortisolo, ed esercita la sua azione immunosoppressiva riducendo i linfociti (T più dei B), i macrofagi, inibendo l’attivazione del complemento, del MIF, ecc.