Progressi nella biologia molecolare della sindrome di Rett
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 29 giugno 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La sindrome di Rett è una malattia gravissima che colpisce le bambine, apparentemente normali alla nascita, manifestandosi fra i 6 e i 18 mesi con una drammatica regressione evolutiva, caratterizzata dalla perdita delle abilità linguistiche e manuali acquisite. L’evoluzione è progressiva, e ai sintomi della fase iniziale segue un deficit cognitivo (definito impropriamente “ritardo mentale”), una perdita del controllo motorio e movimenti ripetitivi delle mani che possono contribuire a far pensare erroneamente ad un disturbo autistico. La prevalenza è complessivamente di 1 a 15.000, e sono stati descritti numerosi casi di ragazze che sono giunte all’età adulta.
La sindrome di Rett è una malattia ereditaria legata al cromosoma X e causata da mutazioni nel gene MeCP2, che in condizioni normali codifica un fattore di trascrizione che si lega nel DNA alle basi di citosina metilate, in tal modo regolando l’espressione genica e il rimodellamento della cromatina. È necessario possedere almeno una copia del gene per la sopravvivenza. Le forme mutanti di MeCP2 nei maschi, che hanno un solo cromosoma X e quindi mancano dell’allele sull’altro cromosoma che potrebbe in parte compensare il difetto, determinano lo sviluppo di una grave encefalopatia non compatibile con la vita e quindi causa di morte prenatale o neonatale.
Nel sesso femminile i cromosomi X sono due ma, come è noto, uno dei due è inattivato, cellula per cellula, secondo un criterio apparentemente casuale. Per tale ragione, le bambine affette da sindrome di Rett sono mosaici genetici con cellule provviste della proteina normale che, solo in parte, compensano quelle portatrici della proteina mutata.
Molte mutazioni (missense) che causano la sindrome
sono raggruppate nel dominio della
proteina MeCP2 che lega il DNA,
suggerendo che l’associazione con la cromatina
sia essenziale per la sua funzione, Matthew J. Lyst e
colleghi hanno identificato un secondo
blocco mutazionale localizzato in una regione precedentemente non
caratterizzata di MeCP2, giungendo a conclusioni di notevole rilievo (Lyst M. J., et
al. Rett syndrome mutations abolish the interaction of MeCP2 with the NCoR/SMRT co-repressor. Nature
Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.3434], 2013).
La provenienza
degli autori è la seguente: The Wellcome Trust
Centre for Cell Biology, University of Edinburg, Edinburg (UK); Department of
Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA).
Prima di
esporre in sintesi i risultati di questo interessante studio, voglio ricordare
che la diagnosi di “disturbo di Rett” non è più
riconosciuta dall’American Psychiatric Association, che l’ha cancellata dalla nuova edizione del suo
Manuale Diagnostico e Statistico (DSM 5). La questione - il cui rilievo è fuori
discussione, perché porterà inevitabilmente un aumento di casi non
diagnosticati in tutto il mondo - è stata affrontata lo scorso anno dal nostro
Presidente, con le seguenti parole: “Purtroppo
il DSM-5, nonostante i notevoli miglioramenti rispetto alle precedenti
edizioni, prosegue sulla via della tassonomia comportamentale. Un esempio
veramente significativo, in proposito, è dato dalla vicenda relativa alla
sindrome di Rett.
La sindrome, descritta per la prima volta da
Andreas Rett nel 1966, è una grave patologia
neuroevolutiva caratterizzata da arresto dello sviluppo fisico, ritardo
mentale, deficit del linguaggio e delle abilità sociali; legata al cromosoma X,
è dovuta a mutazioni nel gene che codifica la proteina MECP2, spesso aberrante
nell’autismo. Per inciso, ricordo che MECP2 è nota come proteina regolatrice
della cromatina al pari della coesina,
il cui fenotipo mutato è al’origine della sindrome di Cornelia De Lange. Oltre
quarant’anni di studi sono stati necessari per giungere ad un test genetico che
oggi consente di avere una diagnosi scientificamente certa. Ebbene, la diagnosi
di “Disturbo di Rett”, indicata nel DSM-IV con il codice
F84.2, è stata esclusa dal DSM-5. La scomparsa è giustificata dagli autori con
un riassetto delle diagnosi relative ai disturbi pervasivi dello sviluppo, su
cui mi soffermerò fra breve, tuttavia è evidente che non si tratta di una
coincidenza, ma di una scelta di uniformità metodologica che definisce il
manuale quasi esclusivamente come strumento di valutazione del comportamento”[1].
Ritornando allo studio di Lyst e colleghi, l’identificazione di un secondo raggruppamento di mutazioni in una regione di MeCP2 ancora non caratterizzata (dominio C-terminale), ha indotto i ricercatori ad esplorarne le valenze funzionali. La sperimentazione ha mostrato che le mutazioni collegate con la sindrome di Rett in questo nuovo dominio della proteina, abolivano le interazioni fra MeCP2 e i complessi co-repressori NCoR/SMRT, invalidando la repressione trascrizionale. I topi knock-in esprimenti una di queste mutazioni nel dominio della proteina MeCP2 individuato dai ricercatori, presentavano gravi fenotipi motori accostabili alla sintomatologia clinica del disturbo umano.
I dati emersi da questo studio sono compatibili con l’ipotesi che la disfunzione cerebrale alla base della fisiopatologia della sindrome di Rett sia causata da una perdita della funzione di “ponte” di MeCP2 fra i co-repressori NCoR/SMRT e la cromatina.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza ed invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che compaiono nelle “Note e
Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Note e Notizie 06-10-12 Viaggio nel DSM 5: interessanti cambiamenti, nuovi errori e vecchi limiti – sesta parte.