Tratti metabolici della SLA rivelano elementi della patogenesi
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 15 giugno 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’attenzione con la quale la nostra Società segue la ricerca sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è evidente anche dalla semplice consultazione delle “Note e Notizie” settimanali: non più tardi di una settimana fa, infatti, è stato recensito un lavoro sulla genetica delle forme sporadiche[1] e, nel complesso, gli scritti apparsi su questo sito possono costituire un contributo utile per una preparazione aggiornata sulla biologia e la patologia molecolare della forma più diffusa di malattia del motoneurone ad insorgenza nell’età adulta. Si rimanda, pertanto, alla lettura delle note precedenti per un’introduzione ai principali aspetti noti e ai problemi irrisolti che la ricerca sta affrontando.
È stato
rilevato che la disfunzione metabolica
è un importante modulatore del decorso
della SLA e, pertanto, le particolarità del metabolismo sono studiate
principalmente allo scopo di comprendere le ragioni che determinano evoluzioni
tanto diverse in pazienti affetti da forme familiari e, dunque, con lo stesso
profilo potenziale di patologia. James Dodge e colleghi, indagando il
metabolismo della SLA, hanno individuato elementi di estremo interesse per la
patogenesi (Dodge J. C., et al. Metabolic signatures
of amyotrophic lateral sclerosis reveal insight into disease pathogenesis. Proceedings of The National Academy of
Science (USA) [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1308421110], 2013).
La provenienza degli autori è la seguente: Beth Israel deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA (USA); Genzyme (Sanofi Company), Framingham MA (USA).
Ricordiamo il significato neurologico del nome di questa inesorabile sindrome degenerativa. “Sclerosi laterale” è un’espressione coniata dagli anatomopatologi, che rilevarono all’esame autoptico del midollo spinale l’indurimento sclerotico dei cordoni laterali. Tale aumento di consistenza è dovuto alla proliferazione degli astrociti e ai processi cicatriziali conseguenti alla degenerazione dei tratti motori corticospinali. “Amiotrofica” vuol dire atrofia muscolare neurogena, cioè prodotta dalla degenerazione dei motoneuroni responsabili dell’innervazione del muscolo[2]. Alcuni neuroni motori sono quasi costantemente risparmiati, come quelli che innervano i muscoli estrinseci dell’occhio o quelli implicati nel controllo volontario della vescica urinaria.
In alcune forme di malattia del motoneurone i sintomi possono essere ristretti ai muscoli innervati dai nervi cranici: in tal caso si parla di paralisi bulbare (o pontina) progressiva. Quando degenerano solo i motoneuroni inferiori si parla di atrofia muscolare spinale progressiva.
Si ricorda che circa il 2% del totale dei casi è ereditato come un carattere mendeliano autosomico dominante, consistente in mutazioni (missense) dell’enzima rame/zinco superossido dismutasi 1 o SOD1. Topi e ratti SOD1 mutanti costituiscono un ottimo modello per studiare la fisiopatologia molecolare della malattia e sperimentare farmaci; tuttavia, non è stato ancora stabilito cosa esattamente determini la cito-neurotossicità della proteina mutata.
Gli autori dello studio recensito hanno impiegato un modello murino di SLA familiare costituito da topi transgenici iper-esprimenti la mutazione G93A nel gene di SOD1. In questi esemplari hanno rilevato lo sviluppo di un progressivo stato di acidosi associato con varie alterazioni metaboliche (ormonali) che favoriscono la lipolisi.
Un’indagine estesa dei principali determinanti della concentrazione di H+ (la forte differenza ionica e il forte gap ionico) ha suggerito che l’acidosi è anche in parte dovuta alla presenza di un anione sconosciuto.
Coerentemente con una risposta compensatoria volta ad ovviare l’acidosi patologica, i topi affetti da SLA sperimentale presentano un aumentato accumulo di glicogeno, sia nel sistema nervoso centrale, sia nei tessuti viscerali. Il glicogeno alterato è associato con fluttuazioni delle attività dell’α-glucosidasi lisosomiale e neutra.
Interessante notare che cambiamenti nel glicogeno, nel glucosio e nell’attività dell’α-glucosidasi, sono stati rilevati in campioni di tessuto del midollo spinale post-mortem di pazienti affetti da SLA.
L’insieme dei dati emersi da questo studio fornisce nuovi elementi di conoscenza nella patogenesi, e spunti per ulteriori ricerche sia nel campo della patologia molecolare della SLA, sia in quello dello sviluppo di nuovi farmaci.
L’autore invita alla lettura
delle numerose recensioni di argomento connesso che compaiono nelle “Note e
Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).