Identificate mutazioni nella SLA sporadica
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 08 giugno 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Societŕ Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Societŕ, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Societŕ.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
I maggiori progressi nello studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA o ALS, dall’acronimo inglese di amyotrophic lateral sclerosis) sono stati compiuti per le forme familiari che, nel complesso, incidono per il 5-10% del totale. Ad esempio, č noto che la ALS1 č causata da mutanti dell’enzima SOD1, la ALS2 č legata a mutanti dell’alsina, l’ALS4 č dovuta a mutazioni nel gene SETX (sul cromosoma 9) che codifica la senataxina, ortologa della RNA elicasi del lievito, e cosě via[1]. Al contrario, le cause delle forme sporadiche, che incidono per il 90-95%, sono quasi del tutto sconosciute.
Sono per questo di estremo rilievo i risultati ottenuti in questo campo da un lavoro che ha richiesto la cooperazione di vari dipartimenti di genetica di prestigiose istituzioni universitarie statunitensi ed australiane.
Alessandra
Chesi (Stanford University) e colleghi hanno proceduto al sequenziamento dell’esoma[2] di 47
ALS trios (pazienti di SLA e loro
genitori sani) identificando mutazioni de
novo (Chesi A., et al. Exome sequencing to identify de novo mutations in sporadic ALS trios. Nature Neuroscience [Epub ahead of print
doi:10.1038/nn.3412], 2013).
La provenienza degli autori č la
seguente: Department of Genetics, Stanford University School of Medicine,
Stanford, California (USA); Howard Hughes Medical Institute and Department of
Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford,
California (USA); Neuroscience Graduate
Group, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania,
Philadelphia, Pennsylvania (USA); Department of Cell Biology, Harvard Medical
School, Boston, Massachusetts (USA); Department of Neurology, Emory University,
Atlanta, Georgia (USA); Northcott Neuroscience Laboratory, Australian and New
Zealand Army Corps Research Institute, Sydney (Australia); Sydney Medical
School, University of Sidney, Sydney (Australia); Australian School of Advanced
Medicine, Macquarie University, Sydney (Australia); Department of Neurology,
Johns Hopkins University school of Medicine, Baltimore, Maryland (USA);
Department of Cell and Developmental Biology, University of Massachusetts
Medical School, Worcester, Massachusetts (USA).
I ricercatori, per identificare fattori aggiuntivi di rischio genetico, hanno valutato il ruolo di mutazioni de novo nell’eziopatogenesi della SLA, mediante il sequenziamento di 141 esomi appartenenti a 47 persone affette dalla forma sporadica della malattia del motoneurone e dai loro genitori sani da un punto di vista neurologico. Č emerso che le mutazioni de novo alteranti gli aminoacidi erano maggiori nei geni codificanti proteine regolatrici della cromatina, quali il complesso rimodellante la cromatina neuronale (nBAF) componente SS18L1 (piů spesso indicato con l’acronimo CREST).
Il dato di maggiore importanza si ricava dagli effetti prodotti dalle mutazioni di CREST: nei neuroni primari tali alterazioni geniche determinavano l’inibizione del fenomeno di crescita dipendente dall’attivitŕ dei neuriti. Inoltre CREST era associata alla proteina FUS implicata nella SLA.
L’insieme degli elementi emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rimanda al testo del lavoro originale, accresce la nostra comprensione del panorama genetico della SLA e fornisce una risorsa per studi futuri su alcuni dei meccanismi eziopatogenetici responsabili della stragrande maggioranza di casi della malattia.
L’autore della nota raccomanda la
lettura delle numerosissime recensioni di lavori di argomento connesso che
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[1] Studi recenti hanno anche evidenziato: fattori angiogenici possono essere associati alla SLA; il mutante della dinactina p150Glued causa SLA familiare; VAPB associato alla SLA č un ligando per recettori eph; la SLA č associata a due geni implicati nel metabolismo dell’RNA: TDP-43 e FUS; in molti pazienti giapponesi di SLA sono state rilevate mutazioni di OPTN; mediante sequenziamento dell’exoma, l’identificazione della proteina VCP č associata a SLA familiare.
[2] L’exoma o esoma č l’insieme degli esoni del genoma che, come č noto, č costituito da esoni (sequenze in massima parte codificanti) ed introni (sequenze non codificanti). Una definizione corrente di esoni č la seguente: le sequenze di DNA che, quando sono state trascritte in RNA, rimangono all’interno dell’RNA maturo dopo che le sequenze introniche sono state rimosse.