Gli astrociti dalla gliotrasmissione al comportamento
A cura di LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 01 giugno 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
AGGIORNAMENTO]
Un gruppo di studio della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” è stato incaricato dalla Commissione Scientifica di fare il punto delle conoscenze sugli astrociti attraverso un’accurata ricerca bibliografica ripartita per argomenti specialistici, e un programma di contatti con i principali laboratori in cui si stanno compiendo studi su queste speciali cellule della glia. Venerdì 31 maggio, a Firenze, si è tenuto il primo incontro del gruppo con i soci, durante il quale si è svolto un journal club sulla gliotrasmissione ed è stato discusso il programma delle attività dei prossimi mesi. Qui di seguito si riporta una sintesi dei principali contenuti presentati e discussi[1].
Gli astrociti riveduti e corretti. Quando a un convegno neuroscientifico internazionale i partecipanti sono stati muniti di occhialini 3D per la visione tridimensionale di immagini che presentavano per la prima volta la forma che gli astrociti hanno nel cervello vivo, hanno avuto la sorpresa di non vederli minimamente assomigliare alle cellule raggiate dei preparati istologici e dei disegni che dal tempo di Camillo Golgi e Ramon y Cajal rappresentano queste cellule.
Credo che questa immagine sia emblematica di un cambiamento radicale che si è compiuto negli ultimi decenni e del quale, come ha osservato il nostro presidente nella presentazione del volume “Neuroglia”, ben poco è stato trasferito nei libri di testo e nei corsi di insegnamento universitario. Certamente trent’anni fa il rilascio di neurotrasmettitori e l’espressione dei loro recettori sulla membrana, erano ritenute proprietà esclusive dei neuroni e, per molto tempo, la dimostrazione della capacità degli astrociti di rispondere in coltura ai due principali neuromediatori dell’eccitazione e dell’inibizione, ossia il glutammato e il GABA, è stata trascurata dalla comunità neuroscientifica. La scoperta della gliotrasmissione, cioè di un meccanismo simile alla trasmissione sinaptica neuronica, per quanto più lento, che ha per protagonisti gli astrociti, ha determinato una svolta epocale che ha riguardato tutti i ricercatori impegnati nello studio della segnalazione nel sistema nervoso centrale.
I primi studi che registravano l’attivo intervento di rimozione dei neurotrasmettitori dal mezzo extracellulare da parte degli astrociti, così come il rilascio di glutammato da parte di queste cellule gliali, portarono Kettenmann e colleghi (1996) a descrivere la neurotrasmissione come un processo basato su tre compartimenti: presinaptico, post-sinaptico ed astrocitico. Questi autori coniarono l’espressione “triade sinaptica”, alla quale seguì il concetto di “sinapsi tripartita” (Araque e coll., 1999; Volterra e coll., 2002) che, lungi dal riferirsi ad un dispositivo anatomico, indica la partecipazione funzionale degli astrociti, con significati diversi per i diversi circuiti. Non è superfluo rilevare l’importanza di questa evoluzione concettuale per la prassi sperimentale nello studio della fisiologia sinaptica, come per la formulazione di ipotesi, teorie e modelli. Infatti, fino a quel momento, la glia astrocitaria, anche dopo le prime dimostrazioni della sua capacità di captare neuromediatori, rispondere alle concentrazioni di calcio e, verosimilmente, rilasciare molecole in grado di trasmettere segnali, continuava ad essere considerata un’estesa rete in grado di partecipare come unità, nel suo complesso, a fenomeni di regolazione generali di entità modesta, perciò trascurabili nello studio della segnalazione fra neuroni. Il riconoscimento della partecipazione alla fisiologia sinaptica di singoli astrociti quali elementi individualmente in grado di partecipare ad una regolazione puntiforme e specifica, ha rappresentato una piccola rivoluzione nel modo di intendere la trama funzionale del sistema nervoso centrale e, in particolare, del cervello.
Gliotrasmissione e gliorecezione degli astrociti. Numerosi gruppi di ricerca in tutto il mondo hanno contribuito alla scoperta progressiva e continua delle molecole che consentono agli astrociti di rilevare la segnalazione neuronica e rispondere: attualmente si può affermare che queste cellule gliali esprimono tutti i recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni più importanti nella segnalazione del sistema nervoso centrale. Questo dato relativo alla struttura molecolare della membrana, costituisce la base morfologica per la capacità, emersa in molti studi, di “sentire” l’attività neuronica, l’ambiente biochimico e i messaggi generati a distanza. Gli astrociti sono in grado di rilasciare sostanze neuroattive secondo una modalità dipendente dall’attività. I gliotrasmettitori maggiori sono il glutammato, l’ATP, il GABA e la D-serina.
In un singolo astrocita sembrano coesistere più meccanismi di rilascio; oltre ai meccanismi basati sulle vescicole, è presente il rilascio senza strutture vescicolari mediato dalle proteine-canale: canali anionici regolati dal volume, emicanali connexon/pannexon, recettori purinergici ionotropici, e captazione inversa dei trasportatori di membrana.
L’esocitosi regolata degli astrociti, come hanno dimostrato numerosi studi, è un processo molto più lento di quello che si verifica nei neuroni. La ragione sembra si possa scrivere ad un tempo più lungo per il raggiungimento della membrana da parte delle vescicole che devono rilasciare il trasmettitore e/o da un meccanismo più lento di fusione delle vescicole con la membrana.
Vi sono prove certe sul ruolo di gliotrasmettitori per le seguenti molecole: glutammato, GABA, D-Serina, ATP, Peptidi (ANP, BDNF nella forma di pro-peptide, ecc.).
I recettori individuati e studiati sulla membrana degli astrociti sono i seguenti:
1) recettori ionotropici del glutammato; 2) recettori metabotropici del glutammato; 3) recettori GABA-A (canali Cl-); 4) recettori GABA-B (GABAB1a; GABAB1b; GABAB2); 5) recettori della glicina; 6) recettori dell’acetilcolina; 7) recettori dell’ossitocina e della vasopressina; 8) recettori del polipeptide vasoattivo intestinale (VIP); 9) recettori adrenergici; 10) recettori dell’angiotensina; 11) recettori della somatostatina; 12) recettori della serotonina (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT5A); 13) recettori del peptide natriuretico (ANP); 14) recettori della tachichinina; 15) recettori della bradichinina; 16) recettori del TRH; 17) recettori degli oppioidi; 18) recettori dell’istamina; 19) recettori della dopamina; 20) recettori dell’endotelina.
Su questa base si comprende come gli astrociti siano in grado di modulare la funzione sinaptica e l’attività delle reti neuroniche. Oltre che rispondendo alla neurotrasmissione ed attivamente segnalando mediante il rilascio di propri mediatori, queste cellule gliali, poi, possono influenzare l’attività delle cellule nervose mediante la captazione dei neurotrasmettitori.
La differenza nell’ordine di grandezza temporale, che nei processi neuronici è nell’ordine dei millisecondi e in quelli astrocitari si stima in un intervallo compreso fra secondi e decimi di secondo, indica la diversa natura del ruolo fisiologico, ma apre orizzonti notevoli per riflessioni ed ipotesi di lavoro. In un certo senso, si può dire che gli astrociti fanno parte più di un sistema di segnalazione legato al volume che di un sistema di segnalazione legato alle vie di connessione; in questa prospettiva non meraviglia l’importanza, riscontrata in molti studi, dello spazio extracellulare per la comunicazione astrocitica.
Brevi considerazioni conclusive. La sezione sagittale di una scansione in risonanza magnetica nucleare (RMN) del cervello di un bambino di 22 mesi affetto da sindrome di Alexander, una malattia causata da un difetto genetico degli astrociti, è spaventosamente eloquente sull’importanza di queste cellule: tutto il lobo frontale è praticamente vuoto.
Non ha dunque molto senso dimostrare, come qualcuno voleva alcuni anni or sono, un rapporto diretto fra astrociti e comportamento, per riconoscere rilievo a queste popolazioni cellulari, in quanto è evidente la loro partecipazione ad ogni attività del sistema nervoso centrale, con una incidenza verosimilmente maggiore per quelle funzioni che investono globalmente l’encefalo, come i processi psichici e comportamentali.
Lo studio degli astrociti rende evidente come le attività cerebrali, dalle più semplici risposte riflesse alla più elevata ideazione creativa, non siano il prodotto dell’attività dei soli neuroni, ma il risultato di una fine, regolata, equilibrata ed armoniosa collaborazione fra cellule nervose e gliali.
L’autore invita alla lettura di
tutti gli scritti di argomento connesso (utilizzare il motore interno nella
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[1] Il gruppo è stato presentato ai soci dai professori Giuseppe Perrella, Nicole Cardon, Diane Richmond e Giovanni Rossi che, nel ruolo di chairman per ciascuno dei quattro sottogruppi, hanno tenuto relazioni introduttive sugli argomenti che saranno approfonditi. Da queste relazioni, e in particolare da quella del presidente, si è estratto il testo qui presentato.