Ruolo nel rilascio immediato di una proteina legata alla sindrome di Down
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 11 maggio 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La neurotrasmissione veloce sostenuta, come quella che si ha nelle raffiche di potenziali d’azione che si susseguono a un ritmo vertiginoso per lungo tempo, richiede la rapida ricarica di neurotrasmettitore delle vescicole sinaptiche di pronto rilascio presso le zone attive della membrana presinaptica, dove avviene l’esocitosi, cioè l’emissione del neurotrasmettitore che va a legarsi ai recettori post-sinaptici, determinando la trasmissione del potenziale elettrico al neurone ricevente[1]. Mentre gli apparati molecolari necessari per la fusione esocitosica e per il seguente recupero endocitico della membrana vescicolare sono stati bene caratterizzati, si sa ancora poco circa i meccanismi che consentono il rapido reclutamento delle vescicole a rilascio immediato presso i siti dove avviene l’ancoraggio, la fusione e l’emissione del trasmettitore.
Takeshi
Sakaba e numerosi colleghi hanno individuato la proteina intersectina 1 quale fattore di cruciale importanza per il
reclutamento presso le zone attive di questi contenitori di neuromediatore
prontamente utilizzabili (Sakaba T., et al. Fast neurotransmitter
release regulated by the endocytic scaffold intersectin. Proceedings of the National Academy of Science USA [Epub ahead of
print doi: 10.1073/pnas.1219234110], 2013).
La provenienza degli autori è la
seguente: Graduate School of Brain Science Doshisha University, Kyoto (Giappone);
Independent Junior Group of Biophysics of Synaptic Transmission, Max Plank
Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen (Germania); Leibniz Institute
for Molecular Pharmacology, Department of
Molecular Pharmacology and Cell Biology, Berlin (Germania); Department
of Neuroscience, Center of Excellence in Developmental Biology and Regenerative
Medicine, Karolinska Institute, Stockholm (Svezia); Institute of Pharmacology
and Toxicology, University of Ulm Medical Center, Ulm (Germania); Leibniz
Institute for Neurobiology, Magdeburg (Germania); Institute of Experimental and
Clinical Pharmacology and Toxicology, and BIOSS Centre for Biological Signalling
Studies, University of Freiburg, Freiburg (Germania).
In generale, gli eventi durante la trasmissione sinaptica sono rapidi, dinamici ed interconnessi. L’intervallo temporale fra il flusso in entrata del Ca2+ e l’esocitosi del trasmettitore varia da 0.5 ad 1 ms nella giunzione neuromuscolare di rana; nella sinapsi gigante di calamaro[2] il tempo intercorrente fra il flusso di Ca2+ e la risposta post-sinaptica è dell’ordine dei microsecondi (200 µs). Studi recenti con metodi ottici hanno stabilito che questo tempo nel sistema nervoso centrale dei mammiferi è di soli 60 µs.
Tempi così brevi hanno importanti implicazioni per il meccanismo di fusione delle vescicole con la membrana presinaptica, che determina l’uscita del neurotrasmettitore: in tali intervalli minimi la vescicola non potrebbe percorrere uno spazio e, pertanto, deve essere già presente al sito di rilascio. Per il rapido rigenerarsi delle vescicole sono stati proposti più meccanismi, oltre quello classico che prevedeva la gemmazione dalla membrana plasmatica con il rivestimento di clatrina, la successiva perdita del rivestimento e la fusione in un compartimento endosomico intermedio. È noto, d’altra parte, che la forte stimolazione del terminale sinaptico può causare invaginazioni della membrana plasmatica dalle quali possono formarsi nuove vescicole ricoperte di clatrina.
In ogni caso, poiché la trasmissione sinaptica veloce implica il riciclo di vescicole, queste devono essere riempite di neurotrasmettitore localmente, ossia in prossimità dei siti di rilascio. In proposito, si ricorda che la trasmissione sinaptica veloce impiega molecole quali acetilcolina, glutammato, dopamina, noradrenalina, acido γ-aminobutirrico e glicina, che possono esse sintetizzate localmente nel terminale sinaptico[3].
L’intersectina 1 è una proteina strutturale dell’impalcatura endocitica (endocytic scaffold) presente nei terminali sinaptici dei neuroni, ed è stata associata alla malformazione di origine citogenetica per la trisomia della coppia cromosomica 21 (trisomia 21 o trisomia “G”), nota come sindrome di Down.
Gli studi sugli invertebrati avevano evidenziato un ruolo per i domini EH e SH3 delle intersectine nel riciclo delle vescicole sinaptiche e nella morfologia. Recentemente, studiando i prodotti dei due geni dei mammiferi per le intersectine (Itsn1 e Itsn2), che vanno incontro a splicing alternativo per includere i domini DBL/PH e C2 non presenti negli invertebrati, è stata confermata l’importanza dell’intersectina 1 nel facilitare la connettività interemisferica e favorire i processi cognitivi di alto ordine caratteristici delle specie più evolute[4].
I ricercatori hanno sperimentalmente verificato che la delezione dell’espressione dell’intersectina 1 o l’interferenza acuta con la funzione di questa proteina, inibiva il riempimento delle vescicole di pronto rilascio, con conseguente genesi di depressione di breve termine (STD, da short-term depression). Da rilevare, che la preclusione della ricarica della vescicola con il neutrasmettitore, non interessava in maniera significativa il grado di recupero della membrana endocitica.
Gli esperimenti di perturbazione acuta, suggeriscono che il riempimento vescicolare mediato dall’intersectina 1, implica l’associazione di questa proteina dello scaffold con la dinamina, che agisce da fissioning enzyme e con la GTPasi regolatrice dell’actina, CDC42.
Nel suo complesso, la sperimentazione condotta da Sakaba e colleghi, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura dell’articolo originale, indica certamente un ruolo importante per la proteina strutturale intersectina 1 nel rilascio rapido di neurotrasmettitore, che si ritiene costituisca una modalità funzionale di base con un ruolo chiave per l’elaborazione dell’informazione nel cervello.
L’autrice ringrazia la dottoressa
Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Si ricorda che il rilascio di neurotrasmettitore è una forma altamente specializzata del processo di secrezione che può potenzialmente verificarsi in tutte le cellule eucariotiche.
[2] Squid giant synapse: gli studi classici risalgono a Llinas (1982).
[3] Al contrario, l’inserimento delle molecole di natura proteica presenti nei granuli secretori avviene nel corpo cellulare del neurone, e il trasporto fino alla sinapsi di questi granuli o vescicole peptidiche, può richiedere ore o giorni. I terminali nervosi specializzati per la trasmissione sinaptica veloce spesso presentano, accanto alle vescicole dei neurotrasmettitori citati, granuli secretori (vescicole in genere più grandi ed ovalari) contenenti peptidi (ad esempio, nelle sinapsi ad acetilcolina vi sono granuli contenenti il peptide VIP). Il rilascio dei peptidi, a differenza di quello rapido, può richiedere stimolazioni numerose o di alta frequenza.
[4] Sengar A. S., et al. Journal of
Neuroscience (Feb.) 33 (9): 4055-4065,
2013.