Un meccanismo per iperfagia e obesità da alterazione ormonale
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 11 maggio 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Le alterazioni acute e croniche dello stato energetico modificano il bilancio fra trasmissione sinaptica eccitatoria e inibitoria, così come l’associata plasticità sinaptica, per consentire l’adattamento del metabolismo energetico alle nuove richieste omeostatiche.
Non è noto l’impatto di tali cambiamenti sulla modulazione della trasmissione e della forza sinaptica mediata dagli endocannabinoidi (anandamide e 2-AG) e dal loro recettore CB1 (il tipo prevalente nel sistema nervoso centrale), a dispetto del fatto che il sistema di segnalazione degli endocannabinoidi sia un importante target per lo sviluppo di nuovi farmaci contro l’obesità.
Luigia Cristino e colleghi hanno sottoposto a verifica sperimentale se il rapporto fra input eccitatorio ed inibitorio, proveniente da neuroni esprimenti CB1 e diretto ai neuroni dell’ipotalamo laterale contenenti oressina A, è alterato nell’obesità, e come una tale alterazione possa modificare il controllo di questi neuroni da parte degli endocannabinoidi. Prendendo le mosse dal rilievo di una prevalenza eccitatoria di questi impulsi nei topi magri, i ricercatori hanno indagato modelli sperimentali di obesità indotta dal knockout genetico dell’ormone leptina (topi ob/ob), oppure da dieta ipercalorica.
I risultati
sono veramente degli di nota (Cristino L.,
et al. Obesity-driven
synaptic remodeling affects endocannabinoid control of orexinergic neurons. Proceedings of the National Academy of
Science USA [Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.1219485110], 2013).
La provenienza degli autori è la seguente: Gruppo di Ricerca sugli Endocannabinoidi, Istituto di Cibernetica Eduardo Caianiello e Gruppo di Ricerca sugli Endocannabinoidi, Istituto di Chimica Biomolecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Pozzuoli (Napoli); Dipartimento di Scienze Neurologiche e del Movimento, Università di Verona (Verona); Istituto Nazionale di Neuroscienze (Verona); Dipartimento di Biologia, Università Federico II (Napoli); Gruppo di Ricerca sugli Endocannabinoidi, Dipartimento di Scienze Biomolecolari, Università di Urbino “Carlo Bo” (Urbino); Gruppo di Ricerca sugli Endocannabinoidi, Istituto di Biochimica delle Proteine, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) di Napoli; Department of Psychological and Brain Science, Gill Center, Indiana University, Bloomington, Indiana (USA).
Il sistema di segnalazione degli endocannabinoidi è particolarmente interessante, in quanto costituisce una modalità di controllo del neurone trasmittente da parte del ricevente. Ricordiamo che, una ventina di anni fa, furono individuati due tipi di recettori accoppiati a proteine G[1], CB1 e CB2[2], in grado di legare con alta affinità il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), il composto maggiormente attivo nelle preparazioni della cannabis[3], quali hashish e marijuana, e si avviò la ricerca per identificare le molecole endogene che si legano a quei recettori. Furono isolati due derivati dell’acido arachidonico: l’anandamide e il 2-AG. L’anandamide, nome derivato dal termine sanscrito ananda che designa un bearsi in una condizione di sereno piacere psicofisico, è una arachidoniletanolamide; il 2-AG è costituito da una molecola di acido arachidonico esterificata in posizione 2 dal glicerolo: 2-arachidonilglicerolo. Prodotti per idrolisi enzimatica di fosfolipidi contenenti acido arachidonico, spesso in conseguenza dell’innalzamento del calcio nel neurone post-sinaptico depolarizzato, gli endocannabinoidi si diffondono attraverso la membrana cellulare e giungono a legarsi ai recettori presinaptici CB1, inibendo il rilascio di neurotrasmettitore. In tal modo, la cellula nervosa post-sinaptica può controllare l’attività di quella presinaptica[4]. In effetti, numerose prove sperimentali hanno dimostrato che l’azione retrograda di anandamide e 2-AG sui CB1 dei siti presinaptici, agisce inibendo il rilascio del trasmettitore eccitatorio o inibitorio e la regolazione fine (fine-tuning) di quella sinapsi.
Cristino e colleghi, in modelli murini di obesità da deficit di leptina, hanno rilevato che i neuroni producenti oressina A[5] anziché essere sottoposti ad un controllo predominante da parte di impulsi eccitatori (di neuroni esprimenti CB1) sono controllati da impulsi inibitori. Inoltre, in questi neuroni si ha una maggiore sintesi di endocannabinoidi. In queste condizioni, come ha rivelato l’osservazione sperimentale, nei topi obesi l’attivazione dei recettori CB1 da parte degli endocannabinoidi riduce l’inibizione cui sono sottoposti i neuroni oressinergici, accrescendone l’attività. In tal modo, nell’obesità sperimentale, si è rilevato un incrementato rilascio di oressina A nelle aree-bersaglio cerebrali. Pertanto, l’aumentata sintesi e il conseguente maggiore rilascio per diffusione di anandamide e 2-AG, determina una riduzione dell’inibizione dei neuroni oressinergici che, stimolando maggiormente con l’oressina A le popolazioni neuroniche deputate alla genesi del desiderio di cibo, contribuisce all’iperfagia, all’aumento del peso corporeo e alle alterazioni dei livelli ormonali tipici dell’obesità.
In particolare, mediante analisi confocali e microscopiche ultrastrutturali, i ricercatori hanno osservato che in topi knockout per la leptina (ob/ob) e in roditori resi obesi mediante dieta, i neuroni oressinergici, ricevevano prevalentemente impulsi inibitori da terminali esprimenti CB1, ed esprimevano in eccesso l’enzima biosintetico del 2-AG, ossia del composto che attivamente realizzava l’inibizione retrograda della trasmissione sinaptica degli assoni esprimenti i recettori CB1.
Nei topi ob/ob, registrazioni dell’attività bioelettrica mediante la tecnica del patch-clamp, rivelavano un’accresciuta innervazione inibitoria, sensibile al legame con CB1, nei neuroni produttori di oressina. Per verificare questi effetti, i ricercatori hanno somministrato leptina che, in condizioni fisiologiche, legandosi al suo recettore, determina una riduzione della sintesi e del rilascio di NPY, responsabile di iperalimentazione e obesità. La somministrazione del peptide deficitario è stata in grado di determinare la reversione dei parametri alterati nei topi ob/ob, in parte attraverso l’attivazione della via di mTOR (mammalian target of rapamicin) nei neuroni produttori di NPY nel nucleo arcuato dell’ipotalamo, ed è stata accompagnata dal rinforzo CB1-mediato dell’innervazione oressinergica delle aree encefaliche riceventi.
Sulla base di questi dati emersi dalla sperimentazione, i ricercatori propongono che l’accresciuto controllo inibitorio dei neuroni rilascianti oressina A, e la loro disinibizione CB1-mediata, siano la conseguenza dell’alterazione della segnalazione legata alla leptina nel nucleo arcuato. Infine, la sperimentazione, per il cui dettaglio si raccomanda la lettura del lavoro originale, fornisce un’iniziale evidenza della partecipazione di questo fenomeno all’iperfagia e alla de-regolazione ormonale nell’obesità.
L’autrice ringrazia la dottoressa
Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Entrambe le classi di recettori sono accoppiate a ai tipi Gi e Go di proteine G.
[2] I CB1, che costituiscono il tipo di recettore accoppiato a proteine G più abbondante nel cervello, si trovano in gran numero sugli assoni e sui terminali presinaptici del sistema nervoso centrale e periferico; la loro attivazione inibisce vari neurotrasmettitori, fra cui il glutammato (eccitatorio) e il GABA (inibitorio). I CB2 sono prevalentemente presenti sui linfociti e intervengono nella modulazione della risposta immunitaria.
[3] Termine col quale attualmente si indicano i derivati, e particolarmente gli estratti delle infiorescenze della pianta femmina, di Cannabis sativa nelle sue principali varianti. Si veda al riguardo e per un approfondimento sull’argomento: “BM&L SULLA CANNABIS - CANNABINOIDI E ABUSO DI CANNABIS”, nella sezione “AGGIORNAMENTI” del sito (click su “Scheda Introduttiva”).
[4] Le prime evidenze di questo meccanismo di inibizione retrograda si ebbero per le sinapsi inibitorie (GABA) dell’ippocampo e delle cellule di Purkinje del cervelletto. Per quanto qui riportato su endocannabinoidi e recettori, così come per un approfondimento sull’argomento, si rinvia a G. Perrella, Appunti di Neurochimica. BM&L-Italia, Firenze 2006; e aggiornamenti dell’autore, riportati nelle relazioni sul tema a disposizione dei soci.
[5] Negli anni Novanta furono scoperti i peptidi eccitatori hypocretin-1 e hypocretin-2, implicati nella regolazione dei ritmi sonno-veglia, e detti anche oressina A ed oressina B, perché il nucleo ipotalamico dove hanno sede i corpi cellulari dei neuroni che li biosintetizzano è implicato nella genesi della fame e nell’omeostasi energetica. Si ricorda che il comportamento legato alla nutrizione implica l’intervento di peptidi periferici (insulina, grelina, leptina) e centrali (oressine, CCK, MSH, galanina, neuropeptide Y, CRH e CART).