Progenitori GABA efficaci per epilessia e comportamento
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 11 maggio 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Una neurotrasmissione inibitoria GABA (acido γ-aminobutirrico) deficitaria o patologica è stata implicata in molte malattie ad eziopatogenesi cerebrale, sia neurologiche, come l’epilessia, sia psichiatriche, come varie forme di disturbi mentali e deficit intellettivi.
Robert F. Hunt e colleghi hanno sperimentato le possibilità terapeutiche di progenitori interneuronici MGE-derivati, trapiantandoli nell’ippocampo di topi adulti affetti da epilessia (Hunt R. F., et al. GABA progenitors grafted into adult epileptic brain control seizures and abnormal behavior. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi: 10.1038/nn.3392], 2013).
Gli autori provengono tutti dall’Università della California a San Francisco (USA) e, in particolare, dall’Epilepsy Research Laboratory e dai Dipartimenti di Psichiatria e Neurochirurgia.
Il GABA fu scoperto da Roberts e Awapara nel 1950 e, grazie a studi elettrofisiologici condotti nei 15 anni successivi, fu riconosciuto come trasmettitore sinaptico del sistema nervoso centrale dei mammiferi. Sembra che in vivo il principale precursore sia il glucosio, dal quale proviene, attraverso il ciclo di Krebs, l’acido α-chetoglutarico, che viene transaminato dall’enzima GABA-T in glutammato, a sua volta decarbossilato dalla glutammato decarbossilasi (GAD), generando il GABA.
È il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale dei mammiferi; nella nostra specie prevale nell’encefalo, mentre la glicina è prevalente nel midollo spinale. Nella corteccia cerebrale è di gran lunga il neuromediatore più diffuso. Le alte concentrazioni millimolari, con le quali è presente in molte regioni del cervello, sono in media 1000 volte superiori a quelle dei neurotrasmettitori monoamminici (catecolamine e serotonina) delle stesse aree. Sono state descritte due classi principali di recettori: GABA-A e GABA-B. I recettori GABA-A sono canali del cloro a struttura pentamerica, membri di una superfamiglia di canali ionici regolati dal ligando, che costituiscono un bersaglio privilegiato di molti farmaci agenti sul sistema nervoso centrale. I recettori GABA-B sono eterodimeri accoppiati a proteine G e a vari effettori.
Una mole notevole di evidenze sperimentali suggerisce che un’alterata funzione GABAergica abbia un ruolo in malattie neurologiche e psichiatriche, primariamente correlate con l’ipereccitabilità: 1) disfunzioni evolutive, ritardo mentale ed epilessia; 2) disturbi del sonno; 3) schizofrenia ed altre forme di psicosi; 4) elaborazione senso-motoria, inclusi vari tipi di apprendimento; 5) disturbi motori e della coordinazione, quali la discinesia tardiva, la malattia di Huntington e la malattia di Parkinson; 6) dipendenza da sostanze psicotrope d’abuso, particolarmente da alcool.
Questa esposizione sintetica aiuta la comprensione, anche da parte dei non specialisti, del rilievo che potrebbe avere un efficace impianto di precursori GABAergici in grado di migrare e moltiplicarsi nelle sedi in cui gli interneuroni maturi, che svolgono ruoli di regolazione, difettano quantitativamente o funzionano male.
Veniamo agli esperimenti condotti da Hunt e colleghi. Il trapianto degli elementi cellulari inibitori nell’ippocampo di topi adulti con epilessia accertata al momento dell’infusione, ha fatto rilevare una marcata riduzione di frequenza delle crisi rilevate mediante registrazione elettrografica; ha curato i deficit comportamentali nell’apprendimento spaziale; ha eliminato l’iperattività e la reazione aggressiva al maneggiamento.
Nel cervello ricevente, le cellule progenitrici degli interneuroni rilascianti GABA, migravano oltre i 1500 µm lontano dal sito di iniezione, esprimevano geni e proteine caratteristici degli interneuroni, si differenziavano in cellule nervose inibitorie e ricevevano un input sinaptico eccitatorio.
I ricercatori hanno effettuato, per confronto, un trapianto di progenitori inibitori in corrispondenza del nucleo basolaterale dell’amigdala. In questo caso, l’unico parametro che ha fatto registrare un miglioramento è stato il deficit di iperattività. Al contrario, gli altri comportamenti anomali e, soprattutto, l’attività elettrica cerebrale in forma di crisi epilettiche, non erano minimamente modificate.
Nel complesso, i risultati emersi da questo studio, evidenziano un ruolo critico degli interneuroni nell’epilessia e suggeriscono che il trapianto di cellule con funzione interneuronica inibitoria possa essere un approccio di grande efficacia per l’interruzione delle crisi e il recupero dei deficit connessi, per ora nei topi con forme gravi di disturbo epilettiforme.
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