Nella depressione manca il potenziamento da serotonina di sinapsi
ippocampali
LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 06 aprile 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La depressione non è causata da un difetto di rilascio o da un eccesso di ricaptazione della serotonina (5-HT, da 5-idrossitriptamina), come si potrebbe desumere dal meccanismo d’azione dei farmaci più impiegati per il suo trattamento da decenni[1], ma da fattori[2], in grado di determinare processi di riduzione volumetrica dell’ippocampo e di altre aree cerebrali (c. d. atrofia depressiva), riduzione dei livelli di dopamina, noradrenalina e serotonina, accanto a variazioni di patterns neurofunzionali alla base di cambiamenti nell’atteggiamento mentale e nella predisposizione (setting) psicomotoria di fondo.
Come è noto, se si è affetti da uno stato depressivo, non si è solo poco allegri, ma si vive un mutamento psichico e psicosensomotorio globale. Il differente assetto è reso evidente dal rallentamento cognitivo, da gradi più o meno marcati di perdita di iniziativa, dall’atteggiamento passivo, dai disturbi del sonno, da un’ideazione pessimistica o rinunciataria, da un costante stato di preoccupazione che sembra assorbire energia anche quando non si manifesta come ansia, ma come generale inibizione. Le forme di depressione media e grave si accompagnano alla riduzione dell’esperienza del piacere, fino alla virtuale impossibilità di provarlo (anedonìa) e ad una serie di circoli viziosi fra ideazione e comportamento che, quando non interrotti, portano ad un peggioramento progressivo che può giungere fino all’immobilità completa. Senza evocare quadri psicopatologici di qualità psicotica, con deliri ed allucinazioni, appare evidente che i disturbi depressivi, sebbene nelle forme lievi e medie costituiscano un’esperienza che può riguardare praticamente tutti noi, siano sostenuti da una fisiopatologia articolata e complessa, lontana dall’alterazione di un singolo neurotrasmettitore.
Eppure, se i trattamenti con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono efficaci in molti casi[3], vuol dire che la fisiologia della trasmissione serotoninergica è strettamente legata a quella di altri sistemi e, verosimilmente, influenza i neuroni glutammatergici, ossia le cellule che utilizzano il principale mediatore eccitatorio del nostro encefalo.
La ricerca che sta indagando in questa direzione, promette di individuare meccanismi molecolari e processi cellulari con un ruolo-chiave nella patogenesi dei disturbi depressivi.
Xiang Cai e
colleghi, studiando gli effetti della serotonina mediati dai recettori 5-HT1B, hanno ottenuto
risultati di notevole interesse (Cai X.,
et al. Local potentiation of
excitatory synapses by serotonin and its alteration in rodent models of
depression. Nature Neuroscience [Epub
ahead of print doi:10.1038/nn.3355], 2013).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Department of Physiology, University of Maryland School
of Medicine, Baltimore, Maryland (USA); Department of Psychiatry; Solomon H.
Snyder Department of Neuroscience, Howard Hughes Medical Institute, Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland (USA); University of
Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland (USA); Programs in
Neuroscience and Membrane Biology, University of Maryland School of Medicine,
Baltimore, Maryland (USA); Medical Scientist Training Program, University of
Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland (USA); Department of
Psychology, Saint Mary’s College of Maryland, St. Mary’s City, Maryland (USA);
The Zanvyl Krieger Mind/Brain Institute, Johns Hopkins University, Baltimore,
Maryland (USA).
Come si è già più sopra accennato, gli antidepressivi più impiegati accrescono le concentrazioni di monoammine, in particolar modo di serotonina, ma non è stato ancora stabilito se gli eventi a valle, che conseguono all’aumento di azione sinaptica, abbiano un ruolo importante per il loro effetto terapeutico. I ricercatori hanno condotto una sperimentazione che ha consentito loro di rilevare e dimostrare un primo dato di notevole interesse: la serotonina endogena, agendo mediante i recettori 5-HT1B, potenzia selettivamente le sinapsi eccitatorie formate dalla via temporo-ammonica[4] con i neuroni piramidali della regione CA1 dell’ippocampo, senza interessare le adiacenti sinapsi collaterali di Schaffer. Questo potenziamento aveva espressione post-sinaptica mediante i recettori AMPA del glutammato e richiedeva la fosforilazione della subunità GluA1, calmodulina-dipendente e protein-chinasi mediata.
Xiang Cai e colleghi hanno poi osservato che, il potenziamento di lungo termine (LTP) dell’attività sinaptica e il potenziamento indotto da serotonina, in quanto condividono meccanismi di espressione, si occludono reciprocamente.
Nel prosieguo della sperimentazione, il consolidamento di lungo termine dell’apprendimento spaziale, una funzione delle sinapsi temporo-ammoniche CA1, è risultato accresciuto dall’impiego di molecole ad azione antagonista dei recettori 5-HT1B.
Cai e colleghi, in un modello sperimentale di depressione animale (ratto), hanno rilevato che il potenziamento sinaptico indotto da serotonina era alterato qualitativamente e quantitativamente; questo profilo poteva essere ricondotto a parametri fisiologici dalla somministrazione cronica di antidepressivi. La cura farmacologica efficace dell’anedonia indotta da stress, ottenuta mediante trattamento cronico con antidepressivi, richiedeva il potenziamento eccitatorio indotto da serotonina.
In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano con notevole evidenza che le variazioni nel potenziamento sinaptico eccitatorio mediato da serotonina e il suo recupero mediante antidepressivi, indicano le sinapsi eccitatorie come sede cruciale di plasticità nei processi rilevanti per la fisiopatologia della depressione.
L’autrice della nota invita alla
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[1] Inibitori della ricaptazione di serotonina agenti anche su altre monoammine, già in uso negli anni Settanta (imipramina e amitriptilina) o inibitori altamente selettivi (SSRI) della serotonina come la fluoxetina (prozac).
[2] Come, ad esempio, lo stress cronico o i vissuti di perdita che, agendo su vari terreni di predisposizione genetica e variando per intensità e durata, possono determinare una gamma di espressioni cliniche che va dai sintomi della depressione mascherata alle forme più gravi di depressione maggiore.
[3] Si ricorda che gli SSRI sono maggiormente efficaci nelle donne. Negli uomini, in cui la riduzione dei livelli di monoammine sembra riguardare maggiormente le catecolamine, spesso si sono rivelati più efficaci i vecchi antidepressivi, meno selettivi, e perciò in grado di ottenere un maggior effetto sulla trasmissione noradrenergica.
[4] “Ammonica” si riferisce al Corno d’Ammone, nome dato in anatomia all’ippocampo propriamente detto.