Nei neuroni con due trasmettitori modi diversi per dopamina e GABA
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XI – 16 febbraio 2013.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Per decenni si è insegnato, secondo la legge di Dale, che per ogni sinapsi vi è un solo tipo di neurotrasmettitore, sottintendendo che il mediatore chimico caratterizza fisiologicamente un tipo di neurone, identificato in base alle caratteristiche morfologiche e al sistema di appartenenza. Si pensi ai neuroni dopaminergici nigro-striatali, a quelli piramidali glutammatergici della corteccia, a quelli colinergici del proencefalo o agli interneuroni inibitori GABA-ergici. Eppure, ormai da molto tempo conosciamo un numero sorprendente di casi in cui singoli neuroni contengono più neurotrasmettitori, con conseguenze fisiologiche spesso difficili da immaginare. Naturalmente, non mi riferisco alla presenza e al rilascio di un peptide neuromodulatore accanto al “neurotrasmettitore convenzionale” o principale, ma alla presenza di due di questi trasmettitori.
In realtà, Henry Hallet Dale[1], sulla base di numerose osservazioni, nel 1935 aveva concluso che una cellula nervosa rilascia la stessa sostanza chimica da tutti i suoi terminali sinaptici. Nel tempo, questa affermazione sostanzialmente corretta, ha dato luogo a due nozioni erronee: la prima è che l’azione di un neurone sia identica su tutte le cellule post-sinaptiche, la seconda è che ad ogni neurone corrisponda sempre un unico trasmettitore. Quest’ultima deduzione è stata proposta spesso nei manuali e nella didattica, fino a tempi recenti, come legge, regola o addirittura dogma di Dale. Studi condotti negli anni Sessanta su Aplysia, avevano già dimostrato che lo stesso neurone nei molluschi poteva esercitare un effetto inibitorio su un neurone ed eccitatorio su un altro; negli anni Settanta, Hökfelt e colleghi, presentarono le prime evidenze del rilascio di uno o più neuropeptidi con un trasmettitore convenzionale[2]. Attualmente, i casi noti di doppio trasmettitore, uno dei quali peptidico, sono vari: si pensi alla sinergia fra peptide vasoattivo intestinale (VIP) ed acetilcolina (ACh), al rilascio del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) da parte dei motoneuroni colinergici spinali, e al caso particolare dei neuroni ippocampali che esercitano azione eccitatoria rilasciando glutammato e inibitoria mediante dinorfina.
Ma, come più sopra accennato, attualmente il maggior interesse non è per la coesistenza di un peptide con un neurotrasmettitore che caratterizza istochimicamente e farmacologicamente una via nervosa, ma per la presenza contemporanea di due di queste molecole, come ad esempio, avviene nel caso della popolazione di neuroni che proietta allo striato ventrale rilasciando contemporaneamente dopamina e glutammato[3]: a questo rilascio doppio sono state attribuite importanti implicazioni nella modulazione del comportamento motivato.
La breve esposizione fin qui proposta, vuole introdurre uno studio che ha indagato la possibilità che meccanismi distinti per due diversi trasmettitori conferiscano allo stesso neurone due valenze neurofunzionali.
Come è noto, le sinapsi possono essere distinte in base ad un parametro temporale in rapide e lente, ed è anche noto che questa caratteristica è conseguenza di una peculiarità della molecola neuromediatrice, indipendente dal tipo eccitatorio o inibitorio dell’effetto prodotto. Ad esempio, nel nostro cervello, il glutammato, che è il principale mediatore eccitatorio della corteccia cerebrale, ed il GABA (acido γ-aminobutirrico), che è pressoché il solo mediatore inibitorio in questa sede, condividono la proprietà di neurotrasmettitore ad azione rapida. Al contrario, la dopamina, che esercita un’influenza modulatoria sul neurone post-sinaptico, si considera ad azione lenta.
Si comprende che i neuroni che biosintetizzano ed impiegano due neurotrasmettitori, l’uno rapido come GABA e glutammato e l’altro lento come la dopamina, siano particolarmente interessanti, perché attivi secondo due diversi profili di processo, che presumibilmente fondano una valenza duplice nella segnalazione. Uno studio recente ha indagato una popolazione di tali cellule, ottenendo risultati a sostegno della presenza di due ruoli fisiologicamente distinti (Borisovska M., et al., Distinct Modes of Dopamine and GABA Release in a dual Transmitter Neuron. Journal of Neuroscience 33 (5): 1790-1796, 2013).
La provenienza degli autori dello studio è la seguente: Vollum Institute, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon (USA).
La scelta dei ricercatori è caduta su un’ampia popolazione di neuroni del bulbo olfattivo, che è costituita da cellule le cui vescicole sinaptiche si dividono in un’evidente frazione contenente il neuromediatore inibitorio rapido GABA, e una frazione meno evidente che contiene il neuromodulatore eccitatorio lento dopamina. Tali cellule a doppio trasmettitore sono state studiate per il loro ruolo fisiologico nell’olfatto e per la partecipazione fisiopatologica alla malattia di Parkinson; è anche importante notare che sono state classificate fra i neuroni catecolaminici non esocitosici a causa di un’apparente mancanza di trasportatori vescicolari per le monoammine.
I ricercatori hanno perciò preso le mosse dallo studio in vitro di neuroni periglomerulari TH+-GFP (positivi alla tirosina idrolasi) di topo, ed hanno indagato lo stato delle molecole trasportatrici, accertando che le cellule TH+ esprimevano sia VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2) che VGAT (vesicular GABA transporter). Questo dato conferma l’esistenza di un processo di immagazzinamento vescicolare sia di dopamina che di GABA.
L’amperometria a fibra di carbonio ha rivelato che il rilascio di dopamina era quantico e calcio-dipendente, ma la dimensione quantale era molto minore di quanto atteso per le vescicole a grande “core” denso, dato in base al quale si deduce che il rilascio originava da vescicole piccole a “core” chiaro, identificate mediante microscopia elettronica.
Un singolo potenziale d’azione in un neurone TH+ evocava una breve corrente sinaptica GABA-mediata, mentre il rilascio evocato di dopamina era asincrono e della durata di decine di secondi.
Nell’insieme, i risultati ottenuti da Maria Borisovska e colleghi, per i cui dettagli si rimanda alla lettura del testo del lavoro originale, suggeriscono che dopamina e GABA assolvono ruoli temporalmente distinti in questa popolazione di neuroni a doppio trasmettitore.
L’autrice ringrazia la dottoressa
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Amico fraterno di Elliot, scopritore della natura adrenergica della trasmissione simpatica (1904), Dale fu con lui allievo di J. Newport Langley, che aveva individuato la presenza di una mediazione chimica per la trasmissione sinaptica, ed era collega a Cambridge di Sherrington, al quale si deve l’introduzione del termine sinapsi e la comprensione di meccanismi neurofisiologici fondamentali come l’innervazione reciproca che, su base inibitoria, determina la coordinazione fra muscoli agonisti ed antagonisti (v. “Inhibition as a Coordinative Factor” conferenza per il Premio Nobel ricevuto nel 1932).
[2] Per “trasmettitore convenzionale” si intendevano l’acetilcolina (ACh), le amine biogene (dopamina, adrenalina, nor-adrenalina, serotonina e istamina) e il GABA. Oggi si riconoscono oltre cinquanta molecole con funzione di mediatore dell’impulso nervoso nei mammiferi.
[3] È stato dimostrato che la captazione del glutammato accresce l’immagazzinamento delle monoammine, aumentando il gradiente di pH che guida il trasporto vescicolare monoamminico: un nuovo meccanismo presinaptico per la regolazione delle dimensioni dei “quanti” di neurotrasmettitore (quantal size regulation). Per il dettaglio di tutti gli esempi citati, si rimanda alla bibliografia riportata al termine di “Perrella G. & Cardon N., Appunti di neurotrasmissione. BM&L, Firenze 2012” (relazione ad uso dei nuovi soci afferenti ai gruppi di neurobiologia).