Lisosomi implicati nella patogenesi della atassia spinocerebellare
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ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 20 ottobre 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci componenti
lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’atassia spinocerebellare tipo 6 (SCA6, da spinocerebellar ataxia type 6) è una malattia neurodegenerativa ad eziologia
genetica causata dall’espansione di un tratto di poliglutammina nel canale del calcio regolato dal
voltaggio Cav2.1. Sebbene
si abbia questo dato di certezza sulla sua origine, poco ancora si conosce dei
meccanismi cellulari e molecolari alla base della patogenesi del danno. Toshinori Unno e collaboratori hanno realizzato uno specifico modello murino della malattia,
per cercare di comprendere come il tratto di poliglutammina espansa di queste
proteine della membrana plasmatica determini gli eventi alla base della
patologia. Il nuovo ceppo knockin, che presenta la maggior parte degli elementi
distintivi della SCA6, inclusa la
degenerazione selettiva delle cellule di Purkinje, ha consentito ai ricercatori
di identificare un meccanismo lisosomiale nella patogenesi del danno (Unno T., et al. Development of Purkinje cell degeneration in a knockin mouse model reveals lisosoma
involvement in the pathogenesis of SCA6.
Proceedings of the National
Academy of Science USA [Published online ahead of print
doi:10.1073/pnas.1212786109], 2012).
La provenienza
degli autori dello studio è la seguente: The
Center for Brain Integration Research and Department of Neurology and
Neurological Science, Tokyo Medical and Dental University, Bunkyo (Tokyo, Giappone); Department of Cell Biology and Neuroscience, Juntendo University Graduate School of Medicine, Bunkyo (Tokyo,
Giappone); Department of Molecular Medicine and Cell
Research, University Medical Center Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg (Germania).
Il nuovo ceppo murino knockin prodotto dai ricercatori presentava una modesta iper-espressione dei trascritti mutanti sotto il controllo di un promotore endogeno (MPI-118Q). I topi MPI-118Q riproducevano fedelmente molti tratti caratterizzanti la patologia della SCA6, inclusa, come si è già detto, la degenerazione selettiva dei neuroni di Purkinje del cervelletto.
L’analisi della formazione di inclusi nelle cellule di Purkinje mutanti, sorprendentemente, indicava la localizzazione lisosomiale di canali Cav2.1 mutanti accumulati in assenza di risposta autofagica. La mancanza di catepsina B, un’importante cisteina proteinasi lisosomiale, esacerbava la perdita di cellule di Purkinje ed era accompagnata da un’accelerazione della formazione di inclusioni in questo modello.
Concludendo, l’insieme della sperimentazione, per il cui dettaglio si rinvia al testo del lavoro originale, ha dimostrato che i processi patogenetici che portano alle lesioni della SCA6 implicano la via di degradazione endolisosomiale, ed ha mostrato che gli specifici elementi patologici del modello sperimentale creato dagli autori del lavoro, costituiscono un’ulteriore prova del ruolo cardine del contesto proteico nella patogenesi della malattie da poliglutamina.
L’autore della nota invita alla
lettura delle recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle
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