Meccanismo che rende adulti gli NMDA spiega anche un effetto da stress
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 22 settembre 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
I recettori per il glutammato NMDA (N-metil-D-aspartato) hanno ruoli di importanza cruciale per la sinaptogenesi, per la funzione dei circuiti neurali e per i processi cognitivi di più alto grado di integrazione, per questo lo studio dei meccanismi molecolari in cui sono implicati può fornire elementi rilevanti per ogni branca della neurobiologia. Come è noto, un elemento che contraddistingue questi recettori è costituito dall’inversione evolutiva nel fenotipo strutturale dominante: l’espressione della subunità GluN2 nei roditori è regolata in modo tale che GluN2B prevalga nel periodo postnatale precoce, mentre GluN2A nell’età adulta. Tale differenza strutturale conferisce ai canali recettoriali NMDA una cinetica e delle proprietà caratteristiche per ciascuno dei due diversi periodi biologici.
Sebbene questa conversione fenotipica abbia dato luogo ad un’area di notevole interesse e di ricerche che procedono da oltre vent’anni, i meccanismi che la innescano e il legame fra esperienza e switch evolutivo rimangono oscuri.
Alma
Rodenas-Ruano e colleghi del Dipartimento di Neuroscienze dell’Albert Einstein
College of Medicine (Bronx, New York, USA) hanno identificato un meccanismo
molecolare responsabile del cambiamento fenotipico nei recettori (Rodenas-Ruano A., et al. REST-dependent epigenetic remodeling
promotes the developmental switch in synaptic NMDA receptors. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.3214], 2012).
Prima di riferire i risultati della ricerca, ricordiamo alcuni dati salienti sulle caratteristiche di questi interessanti recettori dell’acido glutammico studiati, fra l’altro, per il ruolo nei meccanismi di potenziamento di lungo termine (LTP) alla base della memoria cellulare neuronica.
Fino ad oggi, per i recettori NMDA sono state identificate tre famiglie di subunità: una rappresentata da un singolo gene (GluN1, codificante una proteina di circa 900 aminoacidi), un’altra da quattro geni (GluN2A, GluN2B, GluN2C e GluN2D, per circa 1450 aminoacidi) e, infine, una terza da due geni (GluN3A e GluN3B, per circa 1000 aminoacidi). La maggior parte, se non tutti i recettori NMDA dell’encefalo, sono recettori eteromerici e la loro composizione in subunità è caratterizzata da preferenze topografiche. Gli NMDA sono fra i recettori di neurotrasmettitori più strettamente regolati e controllati. Si conoscono almeno sei siti di legame distinti per ligandi endogeni che influenzano la probabilità di apertura dei canali. Caratteristica che rende unici questi recettori è la necessità di avere il legame contemporaneo di due agonisti per l’attivazione: la glicina (che in questo caso agisce da eccitatore) e il glutammato. Infine, ricordiamo che questi recettori sono bersaglio di autoanticorpi in una forma di encefalite neuronica autoimmune.
Veniamo ora ad una esposizione in estrema sintesi dei risultati dello studio condotto all’Albert Einstein College of Medicine, rinviando alla lettura del lavoro originale, citato per esteso più sopra, per tutti i dettagli della sperimentazione.
Alma Rodenas-Ruano e colleghi hanno riconosciuto un nuovo ruolo per il repressore trascrizionale REST nella conversione evolutiva dei recettori NMDA sinaptici. Lo studio è stato condotto su sinapsi ippocampali di ratto, nelle quali sono stati verificati i cambiamenti nelle proprietà dei recettori del glutammato.
Dalla sperimentazione è emerso che REST è attivato in una finestra temporale critica e agisce attraverso un rimodellamento epigenetico per reprimere l’espressione di Grin2b e modificare le proprietà degli NMDA delle giunzioni sinaptiche dei neuroni dell’ippocampo dei roditori. Un’interessante verifica è venuta dal knockdown di REST in vivo, che ha determinato il mancato declino della subunità GluN2B e non ha consentito il verificarsi della conversione fenotipica fisiologica nella composizione in subunità degli NMDA.
Ci sembra, poi, di estrema importanza rilevare ciò che accadeva a seguito della deprivazione materna: lo stress indotto nei piccoli dalla mancanza delle cure materne invalidava il processo di attivazione di REST e l’acquisizione del fenotipo maturo dei recettori NMDA.
Nel suo complesso, questa interessante sperimentazione identifica il repressore trascrizionale REST con la molecola chiave nel meccanismo di switch fenotipico dei recettori NMDA del glutammato, e consente di concludere che REST sia essenziale per la sintonia-fine dipendente dall’esperienza dei geni implicati nella plasticità sinaptica.
Se l’esito di questo studio troverà conferma si potrà dire che, dopo vent’anni di esperimenti, una prima risposta all’interrogativo su meccanismi e processi alla base del mutamento morfofunzionale dei recettori NMDA è stata trovata.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Floriani per la correzione della bozza, e invita alla lettura delle
recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).