La neurogenesi richiede TopBP1 per prevenire
danni catastrofici
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 12 maggio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci componenti
lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La rapida proliferazione delle cellule progenitrici durante la neurogenesi embrionaria richiede un preciso ed efficace programma per preservare il genoma, al fine di assicurare la trasmissione della fedeltà genetica. Ma, quali sono i fattori essenziali che governano e garantiscono l’integrità del genoma dei progenitori neurali?
Da un programma di ricerca che si è prefisso lo scopo di dare una risposta sia pur parziale a questo interrogativo, è nato uno studio condotto da Youngsoo Lee e colleghi del Department of Genetics, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee. I ricercatori hanno accertato un ruolo di fondamentale importanza per una proteina del topo associata alla replicazione del DNA (Lee Y., et al. Neurogenesis requires TopBP1 to prevent catastrophic replicative DNA damage in early progenitors. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.3097], 2012).
Nei mammiferi, dal neuroepitelio sono prodotti prima i neuroni e poi varie cellule della glia. Inizialmente le cellule neuroepiteliali vanno incontro a divisione cellulare accompagnata da migrazione nucleare all’interno della cellula, con la sintesi del DNA che si verifica vicino al punto mediano e il completamento della citocinesi alla regione ventricolare. Il giorno embrionario in cui un precursore dà origine ad una cellula post-mitotica, cioè un elemento con la caratteristica fondamentale della cellula nervosa adulta, è considerato la data di nascita di quel neurone. Nella corteccia cerebrale, la data di nascita è in rapporto con la posizione nel particolare strato della corteccia e con la funzione che il neurone acquisisce. Lo sviluppo del cervello richiede un controllo sulla proliferazione dei precursori e sulla loro differenziazione perché si possano produrre le popolazioni neuroniche giuste per numero e tipo secondo il piano di sviluppo. Il numero dei progenitori neurali è di fatto controllato da varie vie di segnalazione: FGF, wnts, notch, sonic hedgehog, cui si aggiunge l’azione di GSK-3 su varie vie di omeostasi proliferativa. E’ sufficiente anche solo ricordare questi aspetti per aver presente l’importanza del delicato equilibrio che si esercita sulla proliferazione e le gravi conseguenze che deriverebbero da danni al DNA dei progenitori non riparati tempestivamente.
TopBP1 è una proteina associata alla replicazione del DNA ed è un attivatore chiave dell’enzima ATR (ataxia teleangiectasia andrad3-related), una chinasi della risposta al danno del DNA. I ricercatori hanno prodotto un’inattivazione condizionale della proteina TopBP1 del topo e, in tal modo, ne hanno verificato un ruolo critico per il mantenimento dei progenitori neurali nelle fasi precoci dopo la nascita.
La sperimentazione ha evidenziato che, durante la formazione della corteccia cerebrale, TopBP1 era in grado di prevenire il danno del DNA associato alla replicazione nei progenitori-Emx1, i quali altrimenti andavano incontro ad alterazioni dalle quali derivava una condizione di grave ablazione del tessuto.
E’ rilevante che la perdita della neurogenesi nei tessuti privati di TopBP1 era sostanzialmente compensata mediante l’inattivazione di p53, ma non di ATM.
Dal complesso dei dati emersi dalla sperimentazione, per il cui dettaglio si raccomanda la lettura del lavoro originale, si deduce che TopBP1 è essenziale per la prevenzione delle rotture dell’elica di DNA associate alla replicazione, ma non è per se essenziale per i meccanismi di replicazione del materiale genetico. Da ciò si può dedurre che TopBP1 ha importanza cruciale per il mantenimento dell’integrità del genoma nei progenitori in fase precoce, ossia le cellule che guidano la neurogenesi.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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