Per le alterazioni da cocaina è essenziale Rac1
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 05 maggio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’assunzione ripetuta di cocaina induce un incremento dell’arborizzazione dei dendriti e della densità delle spine dendritiche dei neuroni del nucleo accumbens, una formazione grigia che prende parte al cosiddetto sistema a ricompensa ed è connessa con il rinforzo del comportamento istintivo e lo sviluppo dell’assunzione compulsiva da dipendenza. Questo dato morfologico di osservazione microscopica è noto da tempo ed è posto in relazione con la plasticità strutturale alla base del comportamento indotto dalla droga; tuttavia, fino ad oggi, gli eventi molecolari di segnalazione responsabili di questi processi sono rimasti ignoti.
Un nutrito
gruppo di ricercatori guidati da Eric J. Nestler ha accertato che la
segnalazione legata a Rac1, una
piccola GTP-asi, media la plasticità strutturale e comportamentale conseguente
all’assunzione dell’alcaloide della coca (Dietz D. M., et al. Rac1
is essential in cocaine-induced structural plasticity of nucleus accumbens
neurons. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.3094], 2012).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain
Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York; Division of Experimental
Hematology and Cancer Biology, Children’s Hospital Research Foundation,
University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio; Department of Brain and Cognitive
Sciences, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge,
Massachusetts; Department of Pharmacology, University of North Carolina, Chapel
Hill, North Carolina.
Ricordiamo che la benzoilmetilecgonina (C17H21NO4) o cocaina è un alcaloide estratto dalle foglie di coca, noto da lungo tempo come stimolante del sistema nervoso centrale con sede prevalentemente corticale, inibitore dell’appetito ed anestetico locale. Attualmente è classificata fra gli stimolanti psicomotori o reinforcing drugs. E’ nozione farmacologica consolidata che le dosi basse e moderate di cocaina inducono incremento di attività, loquacità, euforia, sensazione di benessere, resistenza alla fatica e riduzione dell’assunzione di cibo, ma al crescere delle dosi si ha induzione di attività motoria ripetitiva e comportamenti stereotipati, poi, a dosi ancora maggiori, si ha ipertermia, convulsioni, coma e morte. Più importanti di questi effetti acuti sono quelli cronici, connessi con l’uso frequente e tossicomanico, che si identificano con i sintomi del danno causato ai vari distretti dell’organismo: 1) ipersomnìa/insonnia, letargia, fame insaziabile, riduzione dell’attenzione, aumentato rischio di ictus cerebrale; 2) rinorrea, congestione nasale, disturbi della voce, dispnea, broncospasmo, asma, emottisi; 3) dolori anginoidi, aumentato rischio di infarto del miocardio, aumentato rischio di morte nei cardiopatici, febbre, eosinofilia; 4) abrasione dentale; 5) disturbi cutanei associati a prurito (si veda in G. Perrella, Appunti di Neurochimica, BM&L, Firenze 2006). Ricordiamo anche che un grave problema medico e sociale della dipendenza da cocaina consiste nel fatto che gli assuntori di questa sostanza, nella maggior parte dei casi, non si reputano tossicodipendenti, tendono a nascondere al medico l’uso dell’alcaloide e a negare la realtà dei sintomi che induce.
Si comprende la necessità di approfondire in ogni aspetto i meccanismi molecolari alla base delle alterazioni indotte dalla molecola e, in particolare, quelli relativi alle aree del cervello responsabili dello sviluppo del desiderio compulsivo e del comportamento di ricerca spasmodica dell’assunzione, al fine di individuare molecole in grado di esercitare un’azione terapeutica e prevenire almeno i danni secondari più gravi. Ricordiamo, infatti, che proprio un gruppo guidato da Eric Nestler ha accertato che “La ripetuta esposizione alla cocaina induce persistenti alterazioni nelle reti di regolazione trascrizionali di tutto il genoma, attività di rimodellamento della cromatina e, infine, modifiche dei profili di espressione genica nel circuito a ricompensa del cervello” (Note e Notizie 26-02-11 Destabilizzazione da cocaina del genoma cerebrale).
Gli autori di questo studio hanno dimostrato che l’esposizione ripetuta alla cocaina determina l’effetto di una regolazione negativa di Rac1, una piccola molecola ad attività GTPasica che in altri sistemi controlla il rimodellamento dell’actina. Sulla base di questa evidenza hanno poi allestito degli esperimenti di approfondimento, impiegando metodologie genetiche per la valutazione del ruolo dell’enzima. Usando il trasferimento genico mediato da virus, hanno rilevato che l’iperespressione di un mutante negativo dominante del gene Rac1, così come il knockout locale di Rac1, è sufficiente per aumentare la densità di spine dendritiche immature nelle cellule nervose del nucleo accumbens.
Dietz e gli altri colleghi coordinati da Nestler hanno cercato verifica e controprova a questo risultato, esponendo ripetutamente a cocaina il gene iperattivo della piccola GTPasi: l’iperespressione di Rac1 costitutivamente attivo era in grado di bloccare l’attività di stimolo della crescita delle arborizzazioni e delle spine dendritiche. Lo stesso effetto si produceva usando la luce per attivare una forma foto-attivabile di Rac1, ossia le ripetute esposizioni a cocaina non portavano aumento di densità delle spine dendritiche dei neuroni del nucleo accumbens.
Coerentemente, gli esperimenti di downregulation dell’attività del gene Rac1 hanno fatto registrare la promozione delle risposte comportamentali tipicamente indotte da cocaina, mentre l’effetto opposto si aveva con l’attivazione della GTPasi Rac1.
Il complesso dei dati emersi da tutta la sperimentazione, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura del lavoro originale, indica che la segnalazione di Rac1 è necessaria e sufficiente per l’induzione delle variazioni nelle spine dendritiche dei neuroni del nucleo accumbens e per la genesi del comportamento dipendente dall’esposizione ripetuta alla cocaina.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle numerose recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono
nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del
sito).