Una funzione della huntingtina recente in termini
evoluzionistici
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 28 aprile 2012.
Testi pubblicati sul sito
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[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Il prodotto del gene le cui alterazioni sono responsabili della malattia di Huntington, ossia l’huntingtina (htt), è una proteina che, in condizioni fisiologiche, si è rivelata indispensabile nel corso dell’embriogenesi per la formazione del tubo neurale, ed è stata implicata in numerosi processi molecolari, fra cui interazioni proteina-proteina e regolazione della trascrizione; tuttavia, si può dire che il suo esatto ruolo non è ancora stato definito.
Valentina Lo Sardo e colleghi hanno studiato la neurulazione in cellule staminali embrionali htt-null e in embrioni di Danio rerio (zebrafish) htt-morpholino, individuando per questa proteina filogeneticamente antica una funzione recente in termini evoluzionistici e mai dimostrata in precedenza (Lo Sardo V., et al. An evolutionary recent neuroepithelial cell adhesion function of huntingtin implicates ADAM10-Ncadherin. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.3080], 2012).
La provenienza degli autori dello studio è la seguente: Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Centro per la Ricerca sulle Cellule Staminali, Università degli Studi di Milano; Dipartimento di Biologia, Università degli Studi di Milano; Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital (Boston, Mass., USA); Clemens Schöpf Institute of Chemistry and Biochemistry, Technische Universitat Darmstadt (Germania); Department of Neuroscience, University of Virginia School of Medicine.
L’huntingtina (htt) è una proteina nucleocitoplasmatica presente negli assoni e presso le sinapsi, per la quale è stata osservata e descritta la partecipazione a varie interazioni proteina-proteina. Il gene umano che specifica questa proteina (HTT) è localizzato sul cromosoma 4q16. E’ ben noto e definito il ruolo causale nelle forme familiari della malattia di Huntington (circa 90% dei casi: eredità autosomica recessiva) per 36 o più ripetizioni della tripletta CAG nell’esone 1 del gene HTT, che dà luogo a tratti poliglutamminici (poliQ) variamente estesi (35-120 ripetizioni) nella proteina, ma poco è noto del suo ruolo fisiologico. L’htt è prevalentemente localizzata nel citoplasma, ma può traslocarsi nel nucleo, dove si ritiene regoli la trascrizione genica. Numerose evidenze hanno dimostrato un suo ruolo nel trasposto assonico, nel traffico dell’RNA e nella regolazione della segnalazione legata al Ca2+.
I ricercatori hanno accertato che l’htt era essenziale per le interazioni omotropiche fra cellule neuroepiteliali: permetteva la neurulazione e la formazione delle rosette mediante la regolazione dell’attività della metalloproteasi ADAM10 e il clivaggio della N-caderina. Questa funzione apparteneva all’estremo N-terminale dell’htt e poteva essere fenocopiata mediante il trattamento di ceppi di Danio rerio knockdown per l’htt con un inibitore di ADAM10.
Da rilevare che, nelle cellule htt-null, la reversione del fenotipo privo di rosette si verificava soltanto con l’espressione di htt eterologhe evoluzionisticamente recenti da parte di organismi deuterostomi. Per contro, tutte le forme eterologhe che i ricercatori hanno testato, inclusa la htt di Drosophila melanogaster e di Dictyostelium discoideum, mostravano attività anti-apoptotica.
Sulla base di tali risultati i ricercatori ipotizzano che l’attività anti-apoptotica possa essere stata una delle funzioni ancestrali, ma che, nei deuterostomi, l’htt si sia evoluta per acquisire un’attività unica di regolazione per controllare l’adesione neurale via ADAM10/N-caderina, con implicazioni per l’evoluzione del cervello e per lo sviluppo.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
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