Patogenesi molecolare da stress
della malattia di Alzheimer
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 21 aprile 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Numerose evidenze indicano che l’esposizione e la sensibilità allo stress aumentano il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, ma non si conoscono i meccanismi molecolari che rendono possibile un collegamento patogenetico. Robert Rissman e colleghi studiano questo legame, ipotizzando che l’elemento chiave sia rappresentato dall’iperfosforilazione della proteina tau nei neuroni ippocampali, in quanto la degenerazione neurofibrillare costituita da una forma insolubile ed iperfosforilata di questa proteina del citoscheletro costituisce uno dei due contrassegni patologici caratteristici della malattia, l’altro essendo la formazione di placche amiloidi.
In
precedenza, i ricercatori hanno riportato l’osservazione di una partecipazione
differenziata dei recettori CRFR1 e CRFR2 del CRF (o CRH, corticotropin releasing factor o corticotropin releasing hormone) alla fosforilazione
e all’alterazione della solubilità della
tau indotte dallo stress
acuto nell’ippocampo. In un
nuovo studio, che sarà pubblicato su Proceedings
of the National Academy of Science USA, i ricercatori hanno indagato il
ruolo dei recettori del CRF,
importante ormone dello stress, nella
fosforilazione e nelle manifestazioni strutturali dell’alterata solubilità di
questa importante proteina della struttura assonica, per effetto di stress ripetuto. I risultati ottenuti
sembrano indicare in maniera convincente un possibile meccanismo molecolare da stress che prenderebbe parte alla
patogenesi del danno (Rissman R. A., Corticotropin-releasing factor
receptor-dependent effects of repente stress on tau phosphorilation,
solubility, and aggregation. Proceedings of the National Academy of Science USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1203140109], 2012).
La provenienza degli autori è la
seguente: Department of Neurosciences, University of California at San Diego
(La Jolla, California); Huffington Center on Aging, Baylor College of Medicine
(Houston, Texas); Chemical Biology Research Branch, National Institutes on Drug
Abuse and Alcohol Abuse and Alcoholism, National Institutes of Health
(Bethesda, Maryland); Peptide Biology Laboratory and Neuronal Structure and
Function Laboratory, The Salk Institute for Biological Studies (La Jolla,
California).
Sono stati esposti ripetutamente a stress psicologico sperimentale, topi a genotipo naturale (WT) e CRFR2 null, e in entrambi i ceppi sono state rilevate intense risposte di fosforilazione della proteina tau, sostenute fino a 24 ore dopo l’ultima esperienza di stress. In questi topi, una parte della molecola fosforilata era sequestrata in frazioni cellulari detergente-solubili. Al contrario, l’osservazione di topi CRFR1 e CRFR doppio-KO non ha fatto registrare le alterazioni della fosforilazione e della solubilità della proteina tau indotte da stress ripetuto. Coerentemente con questi risultati, il trattamento con molecole ad azione antagonista dei recettori CRFR1 attenuava la ripetuta fosforilazione indotta da stress.
Rissman e colleghi hanno poi impiegato un approccio istochimico in una linea di topi transgenici CRFR1 reporter, rilevando una sostanziale sovrapposizione fra le aree ippocampali di espressione di CRFR1 e le cellule positive per la tau fosforilata dopo la ripetuta esposizione a stress. L’analisi ultrastrutturale di estratti negativamente colorati di ceppi murini WT e CRFR2 null identificava aggregati globulari che mostravano immunogold labeling positivo per la tau fosforilata, così come modificazioni conformazionali della proteina (MC1) osservate negli stadi precoci di sviluppo della patologia molecolare della malattia di Alzheimer.
In conclusione, poiché le reazioni alla cronica esposizione ad eventi stressanti accrescono la quota di tau fosforilata nei neuroni dell’ippocampo e il sequestro della proteina in una forma insolubile e potenzialmente patogenetica, i dati emersi da questo studio potrebbero aver individuato un collegamento molecolare fra stress e genesi del danno nelle persone predisposte allo sviluppo della malattia di Alzheimer.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle numerose recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono
nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del
sito).