Malattia mentale e polimorfismo dei recettori 5-HT1A
LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 31 marzo 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
AGGIORNAMENTO]
Se è vero che la scuola neuroscientifica della
nostra Società, alla luce delle conoscenze di neurobiologia e neurofisiologia
del sistema nervoso, è molto severa con l’approccio farmacologico ai disturbi
mentali basato sull’inibizione della ricaptazione di serotonina (o 5-idrossitriptamina o 5-HT), è pur vero che la riduzione degli effetti della
trasmissione serotoninergica è alla base di molti sintomi e sindromi
psichiatriche. Il sistema serotoninergico per i disturbi dell’umore, così come
quello dopaminergico per la schizofrenia ed altri disturbi psicotici, è stato storicamente
privilegiato dalla ricerca volta ad accertare l’eziologia e la patogenesi delle
sindromi psicopatologiche, soprattutto perché agli albori della farmacoterapia
psichiatrica e nei decenni successivi, le molecole empiricamente mostratesi
efficaci nell’interferire con le manifestazioni cliniche, agivano su quei
sistemi.
Negli anni recenti si sono avuti notevoli progressi
e cambiamenti sia nella terapia, che ad esempio ha nel sistema glutammatergico un
obiettivo sempre più importante per l’azione degli antipsicotici, sia nel modo di
concepire biologia e patologia molecolare delle sindromi psichiatriche che,
come nel caso dell’eziopatogenesi infiammatoria della depressione, ha aperto
nuovi orizzonti e fornito basi causali ad associazioni osservate in clinica e
apparse in precedenza inspiegabili. Oggi, le numerose nozioni acquisite sulla
complessità neurobiologica del cervello, non permettono più di concepire e
definire i disturbi depressivi come invariabilmente dovuti a “carenze di
serotonina”, tuttavia la genetica della
predisposizione ad ammalarsi, che studia i polimorfismi di
componenti fondamentali dei sistemi di neurotrasmissione o cascate di
segnalazione, ha rivelato anche e proprio in alcune molecole importanti per la
fisiologia dei neuroni serotoninergici elementi cruciali per la vulnerabilità
allo sviluppo dei disturbi (Perrella, 2008).
Come è noto al lettore specialista, oltre al SERT, i
recettori 5-HT1A
localizzati sul soma e sui dendriti delle cellule serotoninergiche, giocano un
ruolo critico nella regolazione della neurotrasmissione legata a questa ammina
biogena. In particolare, la serotonina rilasciata dai collaterali assonici,
attiva questi recettori 5-HT1A che fungono da autorecettori somatodendritici, potendo
determinare l’inibizione della scarica del neurone serotoninergico. Questo
ruolo di modulazione mediante feedback
negativo dell’attività della cellula è particolarmente evidente nei nuclei
del rafe mediano e dorsale dove sono densamente localizzati come autorecettori
sulla membrana del corpo e dei dendriti. A beneficio del lettore non
specialista ricordiamo che i recettori 5-HT1A sono presenti in alta
percentuale in territori corticali e limbici, quali la corteccia frontale, la corteccia
entorinale, l’ippocampo, il setto e l’amigdala. Da un punto di vista fisiologico,
hanno sicuramente parte in funzioni integrative al servizio tanto della
cognizione quanto di risposte affettive ed emotive. Nelle aree dei campi
terminali dell’innervazione serotoninergica, come l’ippocampo, i recettori 5-HT1A
hanno una localizzazione post-sinaptica e sono
accoppiati all’inibizione dell’adenilil-ciclasi e all’apertura dei canali del
potassio, con conseguente iperpolarizzazione
neuronica. Nei nuclei del rafe dorsale e mediano i recettori 5-HT1A
sono accoppiati all’apertura dei canali del potassio, ma non sembrano essere
associati all’inibizione dell’adenilil-ciclasi (Perrella, 2008; Perrella, 2012).
La riduzione della trasmissione serotoninergica
dovuta a varie cause, inclusa la perdita di neuroni, è associata a sindromi psichiatriche caratterizzate da disturbi
dell’umore, quale la depressione maggiore, la sindrome bipolare, gli attacchi
di panico, la tendenza al suicidio. In risposta a trattamenti antidepressivi o
alla somministrazione di lungo termine di nuovi ansiolitici quali il Buspar
(buspirone ed altri azapironi sostituiti), si determina la riduzione di sensibilità degli autorecettori
5-HT1A, con conseguente aumento della frequenza di scarica dei
neuroni serotoninergici e complessivo incremento della neurotrasmissione legata
a questa amina biogena. Effetti ritenuti responsabili dell’azione terapeutica
di questi farmaci (Artigas et al.,
2001; Blier et al., 2003). Anche i
recettori 5-HT1A post-sinaptici si ritiene siano importanti
mediatori degli effetti neurochimici e comportamentali degli antidepressivi (De
Vry, 1995; Mayorga et al., 2001;
Santarelli et al., 2003).
Tutto ciò premesso, veniamo alle acquisizioni di
neurogenetica in base alle quali si potrebbe mettere a punto un test per screening preventivi di massa da somministrare in età scolare, così
da consigliare alle persone predisposte uno stile di vita tale da prevenire lo
sviluppo dei sintomi e il ricorso ai farmaci nell’età adulta (Perrella, 2008).
Nella regione
del promotore del gene umano per il
recettore 5-HT1A è stato identificato un polimorfismo comune C(1019)G, localizzato in una sequenza che
è riconosciuta da due fattori di
trascrizione, Deaf-1 e Hes5, in una maniera allele-dipendente, con l’allele C che si lega a queste proteine, e
l’allele G incapace di tale legame.
E’ interessante notare che Deaf-1 è co-localizzato nel cervello con
i recettori 5-HT1A, sia al livello presinaptico che del neurone
post-sinaptico, coerentemente con un ruolo di regolazione degli autorecettori e
dei recettori della cellula ricevente la serotonina, ma mostra attività
differenziate. Nei neuroni dei sistemi serotoninergici Deaf-1 sopprime
l’espressione dei recettori 5-HT1A, mentre nelle cellule nervose non
serotoninergiche riceventi l’impulso, il fattore di trascrizione ne accresce
l’espressione. Entrambe le attività di soppressione e incremento sono abolite
nell’allele G.
L’allele G sembra
infatti determinare una riduzione dei
recettori 5-HT1A nelle aree del proencefalo che costituiscono la
stazione ricevente delle fibre serotoninergiche e i cui neuroni sono
normalmente attivati dalla serotonina, e parallelamente causa una iperespressione degli autorecettori 5-HT1A
sul soma e sui dendriti delle cellule serotoninergiche, con conseguente
autoinibizione. Nel complesso, perciò, l’allele G si accompagna ad una
riduzione dell’attività di neurotrasmissione dei sistemi neuronici centrali che
impiegano la serotonina come neuromediatore.
L’allele G è stato
associato alla depressione maggiore, a vari disturbi dello spettro dell’ansia,
incluso il disturbo di panico, e all’accresciuto potenziale di legame dei
recettori 5-HT1A del rafe nei pazienti depressi. Già da alcuni anni
si sono accumulate evidenze a supporto di un ruolo funzionale del sito C(-1019)G nell’alterazione della
regolazione dell’espressione del recettore 5-HT1A e nella
predisposizione a sofferenze e malattie mentali (Le François et al., 2008).
In attesa di dati relativi alla genetica di altre
molecole di rilievo nei sistemi di neurotrasmissione centrale, questi primi
risultati sul polimorfismo del recettore 5-HT1A costituiscono un
importante contributo degli studi genetici alla comprensione di una parte delle
differenze individuali nella predisposizione e nella vulnerabilità ad alcuni
fra i disturbi mentali più frequenti nelle società economicamente più
sviluppate.
I
riferimenti bibliografici del testo, di seguito indicati, sono suggeriti come
approfondimento.
Artigas
F., et al., Trends in Pharmacological Sciences 22, 224-228, 2001.
Blier P.
& Ward N. M., Biological Psychiatry 53,
193-203, 2003.
De Vry J., Psychopharmacology 121, 1-31,
1995.
Le François B., et al., Neuropharmacology 55, 977-985,
2008.
Mayorga
A. J., et al., Journal Pharmacol Exp Ther 298, 1101-1107, 2001.
Perrella G., Appunti di neurochimica dei sistemi di neurotrasmissione (relazione
all’incontro annuale della SNN-BM&L-Italia). BM&L, Firenze 2008.
Perrella G., Appunti per aggiornamenti sui principali sistemi di neurotrasmissione
(relazione all’incontro trimestrale di marzo dei gruppi strutturali della SNN-BM&L-Italia).
BM&L, Firenze 2012.
Santarelli L., et al., Science 301, 805-809,
2003.
L’autrice della nota invita alla
lettura delle recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle
“Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).