Malattia mentale e polimorfismo dei recettori 5-HT1A

 

 

LUDOVICA R. POGGI

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno X – 31 marzo 2012.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: AGGIORNAMENTO]

 

Se è vero che la scuola neuroscientifica della nostra Società, alla luce delle conoscenze di neurobiologia e neurofisiologia del sistema nervoso, è molto severa con l’approccio farmacologico ai disturbi mentali basato sull’inibizione della ricaptazione di serotonina (o 5-idrossitriptamina o 5-HT), è pur vero che la riduzione degli effetti della trasmissione serotoninergica è alla base di molti sintomi e sindromi psichiatriche. Il sistema serotoninergico per i disturbi dell’umore, così come quello dopaminergico per la schizofrenia ed altri disturbi psicotici, è stato storicamente privilegiato dalla ricerca volta ad accertare l’eziologia e la patogenesi delle sindromi psicopatologiche, soprattutto perché agli albori della farmacoterapia psichiatrica e nei decenni successivi, le molecole empiricamente mostratesi efficaci nell’interferire con le manifestazioni cliniche, agivano su quei sistemi.

Negli anni recenti si sono avuti notevoli progressi e cambiamenti sia nella terapia, che ad esempio ha nel sistema glutammatergico un obiettivo sempre più importante per l’azione degli antipsicotici, sia nel modo di concepire biologia e patologia molecolare delle sindromi psichiatriche che, come nel caso dell’eziopatogenesi infiammatoria della depressione, ha aperto nuovi orizzonti e fornito basi causali ad associazioni osservate in clinica e apparse in precedenza inspiegabili. Oggi, le numerose nozioni acquisite sulla complessità neurobiologica del cervello, non permettono più di concepire e definire i disturbi depressivi come invariabilmente dovuti a “carenze di serotonina”, tuttavia la genetica della predisposizione ad ammalarsi, che studia i polimorfismi di componenti fondamentali dei sistemi di neurotrasmissione o cascate di segnalazione, ha rivelato anche e proprio in alcune molecole importanti per la fisiologia dei neuroni serotoninergici elementi cruciali per la vulnerabilità allo sviluppo dei disturbi (Perrella, 2008).

Come è noto al lettore specialista, oltre al SERT, i recettori 5-HT1A localizzati sul soma e sui dendriti delle cellule serotoninergiche, giocano un ruolo critico nella regolazione della neurotrasmissione legata a questa ammina biogena. In particolare, la serotonina rilasciata dai collaterali assonici, attiva questi recettori 5-HT1A che fungono da autorecettori somatodendritici, potendo determinare l’inibizione della scarica del neurone serotoninergico. Questo ruolo di modulazione mediante feedback negativo dell’attività della cellula è particolarmente evidente nei nuclei del rafe mediano e dorsale dove sono densamente localizzati come autorecettori sulla membrana del corpo e dei dendriti. A beneficio del lettore non specialista ricordiamo che i recettori 5-HT1A sono presenti in alta percentuale in  territori corticali e limbici, quali la corteccia frontale, la corteccia entorinale, l’ippocampo, il setto e l’amigdala. Da un punto di vista fisiologico, hanno sicuramente parte in funzioni integrative al servizio tanto della cognizione quanto di risposte affettive ed emotive. Nelle aree dei campi terminali dell’innervazione serotoninergica, come l’ippocampo, i recettori 5-HT1A hanno una localizzazione post-sinaptica e sono accoppiati all’inibizione dell’adenilil-ciclasi e all’apertura dei canali del potassio, con conseguente iperpolarizzazione neuronica. Nei nuclei del rafe dorsale e mediano i recettori 5-HT1A sono accoppiati all’apertura dei canali del potassio, ma non sembrano essere associati all’inibizione dell’adenilil-ciclasi (Perrella, 2008; Perrella, 2012).

La riduzione della trasmissione serotoninergica dovuta a varie cause, inclusa la perdita di neuroni, è associata a sindromi psichiatriche caratterizzate da disturbi dell’umore, quale la depressione maggiore, la sindrome bipolare, gli attacchi di panico, la tendenza al suicidio. In risposta a trattamenti antidepressivi o alla somministrazione di lungo termine di nuovi ansiolitici quali il Buspar (buspirone ed altri azapironi sostituiti), si determina la riduzione di sensibilità degli autorecettori 5-HT1A, con conseguente aumento della frequenza di scarica dei neuroni serotoninergici e complessivo incremento della neurotrasmissione legata a questa amina biogena. Effetti ritenuti responsabili dell’azione terapeutica di questi farmaci (Artigas et al., 2001; Blier et al., 2003). Anche i recettori 5-HT1A post-sinaptici si ritiene siano importanti mediatori degli effetti neurochimici e comportamentali degli antidepressivi (De Vry, 1995; Mayorga et al., 2001; Santarelli et al., 2003).

Tutto ciò premesso, veniamo alle acquisizioni di neurogenetica in base alle quali si potrebbe mettere a punto un test per screening preventivi di massa da somministrare in età scolare, così da consigliare alle persone predisposte uno stile di vita tale da prevenire lo sviluppo dei sintomi e il ricorso ai farmaci nell’età adulta (Perrella, 2008).

Nella regione del promotore del gene umano per il recettore 5-HT1A è stato identificato un polimorfismo comune C(1019)G, localizzato in una sequenza che è riconosciuta da due fattori di trascrizione, Deaf-1 e Hes5, in una maniera allele-dipendente, con l’allele C che si lega a queste proteine, e l’allele G incapace di tale legame.

E’ interessante notare che Deaf-1 è co-localizzato nel cervello con i recettori 5-HT1A, sia al livello presinaptico che del neurone post-sinaptico, coerentemente con un ruolo di regolazione degli autorecettori e dei recettori della cellula ricevente la serotonina, ma mostra attività differenziate. Nei neuroni dei sistemi serotoninergici Deaf-1 sopprime l’espressione dei recettori 5-HT1A, mentre nelle cellule nervose non serotoninergiche riceventi l’impulso, il fattore di trascrizione ne accresce l’espressione. Entrambe le attività di soppressione e incremento sono abolite nell’allele G.

L’allele G sembra infatti determinare una riduzione dei recettori 5-HT1A nelle aree del proencefalo che costituiscono la stazione ricevente delle fibre serotoninergiche e i cui neuroni sono normalmente attivati dalla serotonina, e parallelamente causa una iperespressione degli autorecettori 5-HT1A sul soma e sui dendriti delle cellule serotoninergiche, con conseguente autoinibizione. Nel complesso, perciò, l’allele G si accompagna ad una riduzione dell’attività di neurotrasmissione dei sistemi neuronici centrali che impiegano la serotonina come neuromediatore.

L’allele G è stato associato alla depressione maggiore, a vari disturbi dello spettro dell’ansia, incluso il disturbo di panico, e all’accresciuto potenziale di legame dei recettori 5-HT1A del rafe nei pazienti depressi. Già da alcuni anni si sono accumulate evidenze a supporto di un ruolo funzionale del sito C(-1019)G nell’alterazione della regolazione dell’espressione del recettore 5-HT1A e nella predisposizione a sofferenze e malattie mentali (Le François et al., 2008).

In attesa di dati relativi alla genetica di altre molecole di rilievo nei sistemi di neurotrasmissione centrale, questi primi risultati sul polimorfismo del recettore 5-HT1A costituiscono un importante contributo degli studi genetici alla comprensione di una parte delle differenze individuali nella predisposizione e nella vulnerabilità ad alcuni fra i disturbi mentali più frequenti nelle società economicamente più sviluppate.

 

 

 

 

 

 

I riferimenti bibliografici del testo, di seguito indicati, sono suggeriti come approfondimento.

 

Artigas F., et al., Trends in Pharmacological Sciences 22, 224-228, 2001.

Blier P. & Ward N. M., Biological Psychiatry 53, 193-203, 2003.

De Vry J., Psychopharmacology 121, 1-31, 1995.

Le François B., et al., Neuropharmacology 55, 977-985, 2008.

Mayorga A. J., et al., Journal Pharmacol Exp Ther 298, 1101-1107, 2001.

Perrella G., Appunti di neurochimica dei sistemi di neurotrasmissione (relazione all’incontro annuale della SNN-BM&L-Italia). BM&L, Firenze 2008.

Perrella G., Appunti per aggiornamenti sui principali sistemi di neurotrasmissione (relazione all’incontro trimestrale di marzo dei gruppi strutturali della SNN-BM&L-Italia). BM&L, Firenze 2012.

Santarelli L., et al., Science 301, 805-809, 2003.

 

L’autrice della nota invita alla lettura delle recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).

 

Ludovica R. Poggi

BM&L-31 marzo 2012

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

_____________________________________________________________________________________________________________________

 

La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.