La prokineticina 2 media il danno cerebrale da ictus ischemico
ROBERTO COLONNA & DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 24 marzo 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’ictus
cerebrale ischemico, responsabile dell’80% del totale delle forme di
patologia cerebrovascolare acuta che costituiscono la seconda causa di morte al
mondo, determina disfunzione cerebrale e necrosi, la cui entità condiziona
direttamente la prognosi. Il grande impegno profuso in questo campo dalla ricerca
degli ultimi due decenni ha fornito una grande messe di dati e varie tracce per
sperimentare nuovi rimedi farmacologici, ma fino ad oggi nella realtà clinica
non si è ottenuto il salto di qualità terapeutico che era lecito attendersi. Di
molti studi interessanti si è data documentazione su questo sito web e, in
particolare, si rimanda alla sezione “Note e Notizie” nella quale si trovano
riassunti e recensiti oltre quaranta lavori su questo argomento. La ricerca
procede in varie direzioni, nella certezza che la conoscenza dei fattori di
danno che, nella patogenesi e nella fisiopatologia rivestono la maggiore
importanza, consentirà di mettere a punto terapie più efficaci di quelle
attualmente disponibili.
Un gruppo di ricercatori guidato da Robert Sapolsky,
il noto esperto di fisiopatologia dello stress,
ha studiato la prokineticina 2 (PK2), peptide bioattivo inizialmente
identificato per la sua attività di regolatore della motilità
gastrointestinale, e ne ha riconosciuto il ruolo di mediatore nella neuropatologia conseguente
all’ischemia cerebrale acuta (Cheng M. Y., et al. Prokineticin 2 is an endangering mediator of cerebral ischemic injury. Proceedings of the National Academy of Science USA [Published online before
print doi:10.1073/pnas.1113363109], 2012).
I ricercatori che hanno
preso parte a questo studio hanno le seguenti provenienze: Departments of
Biological Sciences, Neurosurgery and Psychiatry of Stanford University
(Stanford, California); Department of Pharmacology, University of California at
Irvine.
Da quando PK2 fu scoperto come regolatore della
motilità dei visceri addominali, l’identità fisiologica di questo peptide è
mutata, accrescendosi di numerosi ruoli funzionali di notevole rilievo, fra cui
l’intervento nella regolazione dei ritmi circadiani, nella neurogenesi e
nell’angiogenesi (Cfr. G. Perrella, Nuove
sui peptidi bioattivi. BM&L, Firenze 2012). Non sono stati però
documentati per PK2, fino allo studio qui recensito, ruoli nei processi
neuropatologici.
Michelle Y. Cheng, con altri dieci colleghi oltre Sapolsky,
ha impiegato colture corticali primarie per studiare l’influenza sull’espressione del peptide nella corteccia
cerebrale di fattori endogeni legati alla fisiopatologia dell’ictus. E’
risultato che l’mRNA di PK2 è regolato verso l’alto da vari stressors patologici, fra cui l’ipossia,
le specie reattive dell’O2 e il glutammato eccitotossico. In
particolare, è stato accertato che l’espressione di PK2 indotta dal glutammato,
che ha una parte così rilevante nel danno che si determina in fase acuta,
dipende dall’attivazione dei recettori dell’acido glutammico NMDA
(N-metil-D-aspartato) e dal Ca2+ extracellulare.
Gli studi condotti dagli autori del lavoro su
colture di neuroni arricchite, hanno rivelato che le cellule nervose sono la
principale fonte di PK2 indotto dal glutammato.
A questo punto della sperimentazione, i
collaboratori di Sapolsky hanno adoperato modelli animali di ictus per lo
studio in vivo della risposta
neurogenetica relativa al peptide, causata dal danno ischemico. In tal modo,
hanno accertato che nel tessuto nervoso ischemizzato della corteccia cerebrale e del corpo striato si verifica un’apprezzabile induzione dell’mRNA di PK2.
L’immissione centrale di PK2 ha peggiorato, con
accrescimento volumetrico, l’infarto conseguente all’occlusione vasale; al
contrario, l’infusione di antagonisti dei
recettori del PK2 ha sortito un effetto
terapeutico evidente, riducendo sia il volume del tessuto infartuato sia
l’infiammazione centrale dalla quale, come è noto, dipendono ulteriori elementi
responsabili di perdita di popolazioni neuroniche attive. A questi dati
istopatologici ha fatto riscontro una coerente fenomenica complessiva negli
animali portatori di danno ischemico sperimentale: l’uso degli antagonisti
recettoriali del peptide ha anche migliorato l’esito funzionale.
E’ stata poi sperimentata la possibilità di usare RNAi per PK2: anche in questo caso si è avuta una riduzione
del volume dell’infarto nettamente apprezzabile nel confronto con gli animali
di controllo.
Nel complesso i risultati di questa sperimentazione,
per il cui dettaglio si rimanda alla lettura del testo del lavoro originale,
documentano in maniera convincente l’attivazione del peptide prokineticina 2 da parte di stimoli patologici,
quali l’ipossia-ischemia, e del glutammato eccito-tossico, indicando il PK2
quale deleterio mediatore dei processi ischemici cerebrali che portano a morte
cellulare, con perdita macrofunzionale e invalidità.
Anche se la sperimentazione farmacologica, come è
accaduto in altri casi, potrà deludere le aspettative, il prosieguo di studi
preliminari per sondare la possibilità che antagonisti recettoriali di questo
peptide possano entrare nel bagaglio terapeutico dell’ictus è assolutamente
necessario.
Gli autori della nota invitano
alla lettura delle oltre quaranta recensioni di lavori di argomento connesso che
compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA” del sito).