I sintomi nella sindrome di Cockayne sono dovuti ad alterata
mielinizzazione
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 17 marzo 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La
sindrome di
Cockayne (o
Weber-Cockayne o s. di Neill-Dingvall) è una malattia genetica ad eredità autosomica recessiva, diagnosticata
in meno di due neonati per milione in Europa e negli USA, e caratterizzata da
microcefalia, bassa statura, difetto di sviluppo del sistema nervoso e deficit
evolutivo generalizzato con invecchiamento precoce e conseguente aspetto
gracile, emaciato e vecchieggiante, in bambini e ragazzi che presentano segni
neurologici. E’ spesso presente fotosensibilità, perdita dell’udito, anomalie
della vista, delle ossa e dei denti, con alterazioni morfologiche dell’encefalo
evidenziabili mediante RMN. La sindrome, classificata anche fra le
leucodistrofie, è dovuta ad alterazione del meccanismo di riparazione del DNA
per mutazioni nel gene ERCC 6 (detto anche CSB o, nel
topo, Csb), in circa il 70% dei casi, e nel gene ERCC 8 (CSA o Csa) per
la quota rimanente. Questi due geni riparatori associati alla trascrizione forniscono istruzioni per la
sintesi di proteine necessarie alla riparazione di danni del DNA causati da molecole
instabili quali i radicali liberi dell’ossigeno, da composti tossici, da
radiazioni e dai raggi UV del sole. La cellula, anche grazie all’azione di
questi geni, è normalmente in grado di riparare i danni continuamente arrecati
al suo DNA, prima che causino conseguenze; invece, senza il supporto di CSA e CSB, si ha
un rapido accumulo di danni con sviluppo di disfunzioni e, infine, e morte
cellulare. Si ritiene che gli estesi fenomeni di necrosi in tutti i tessuti del
corpo, siano la causa principale del deficit di accrescimento e differenziazione
con invecchiamento precoce.
Ingrid
Revet e colleghi dell’Università della California a San Francisco (UCSF) hanno
condotto uno studio per accertare se il difetto genetico della sindrome di
Cockayne causi sintomi neurologici
come conseguenza della perdita del
normale rivestimento mielinico o principalmente per effetto di un’alterata formazione della mielina durante lo sviluppo (Revet I., et al. Dysmielination
not demyelination causes neurological symptoms in preweaned mice in a murine
model of Cockayne syndrome. Proceedings of the
National Academy of Science USA [Published online before print doi:10.1073/pnas.1202621109],
2012).
Questa malattia genetica, descritta dal medico
inglese Edward Alfred Cockayne (1860-1956) e studiata anche da Mary N. Dingwall
e Catherine A. Neill (da cui l’eponimo Dingwall-Neill), è anche detta nanismo con atrofia retinica e sordità o
nanismo progeroide, e presenta
alterazioni in molti organi e sistemi nelle sue varie forme cliniche (tre tipi
principali più una forma associata a xeroderma pigmentoso), ma il nucleo più
rilevante di danno patologico riguarda il sistema nervoso, con il grave
condizionamento dello sviluppo cognitivo.
Allo scopo di determinare gli elementi fondamentali nella patogenesi dei sintomi neurologici, Revet e
colleghi hanno preso le mosse da osservazioni sui modelli sperimentali della malattia.
I topi con una
mutazione nel gene Csb (Cs-bm/m)
presentano un fenotipo meno grave di quello dei pazienti portatori di mutazioni
nel gene ortologo CSB, perciò i ricercatori, per
accentuare la sintomatologia, hanno incrociato i roditori mutati in Csb con un
ceppo in cui era stata prodotta delezione in Xpc
(Xp-c-/-), un gene per la riparazione globale del genoma. I
topi ottenuti con l’incrocio, ossia Cs-bm/m.
Xp-c-/-, erano normali alla nascita, ma progressivamente manifestavano
difetto di sviluppo fisiologico (failure
to thrive), perdita di tessuto estesa al corpo intero, atassia e, infine,
morte precoce al 21 giorno di vita.
Lo studio del cervello dei topi Cs-bm/m. Xp-c-/- in vari
stadi di sviluppo postnatale ha rivelato una estesa riduzione della mielina e della proteina basica della mielina (MBP) nella corteccia
sensomotoria, nello strato radiato,
nel corpo calloso e nella commessura anteriore. L’analisi
quantitativa dei singoli assoni, condotta mediante osservazione al microscopio
elettronico, ha mostrato una riduzione sia nel numero dei neuriti rivestiti da guaina mielinica sia nel diametro medio del rivestimento fornito agli
assoni dagli oligodendrociti.
A
questo punto, Ingrid Revet e i suoi colleghi della UCSF hanno messo a confronto
lo sviluppo mielinico del genotipo artificiale Cs-bm/m.
Xp-c-/- con quello di poco diverso, Cs-bm/+. Xp-c-/-. Dal
confronto non sono emerse differenze significative nella proliferazione degli
oligodendrociti e nella loro differenziazione, ma è apparso evidente un difetto funzionale nelle
cellule formanti mielina dei topi Cs-bm/m.
Xp-c-/-. In sintesi, i loro oligodendrociti non erano in
grado di sintetizzate una quantità sufficiente di MBP e di mantenere lo stato
strutturale e funzionale normale della mielina nelle fasi iniziali dello
sviluppo.
La proteina
Csb, ossia il prodotto del gene Csb,
è una molecola multifunzionale che regola sia la riparazione che la risposta
trascrizionale alle specie reattive dell’ossigeno, attraverso la
sua interazione con l’istone acetilasi
p300 e con la via del fattore inducibile
dall’ipossia HIF1 (hypoxia.inducible factor 1). Sulla base dei risultati ottenuti in
questo studio e da dati emersi in lavori precedenti, Revet e colleghi
suggeriscono che, nella proteina Csb, la
risposta trascrizionale predomina durante le fasi iniziali dello sviluppo
post-natale, mentre la risposta neurodegenerativa associata con il deficit di
riparazione predomina nelle fasi più avanzate della vita.
L’autrice della nota ringrazia il
presidente della Società Nazionale di Neuroscienze, con il quale ha discusso
l’argomento trattato, e la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della
bozza. Per recensioni di lavori su altre sindromi genetiche e malattie della
mielina si invita a scorrere l’elenco delle “Note e Notizie” (utilizzare il
motore interno nella pagina “CERCA” del sito).