I sintomi nella sindrome di Cockayne sono dovuti ad alterata mielinizzazione

 

 

NICOLE CARDON

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno X – 17 marzo 2012.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

La sindrome di Cockayne (o Weber-Cockayne o s. di Neill-Dingvall) è una malattia genetica ad eredità autosomica recessiva, diagnosticata in meno di due neonati per milione in Europa e negli USA, e caratterizzata da microcefalia, bassa statura, difetto di sviluppo del sistema nervoso e deficit evolutivo generalizzato con invecchiamento precoce e conseguente aspetto gracile, emaciato e vecchieggiante, in bambini e ragazzi che presentano segni neurologici. E’ spesso presente fotosensibilità, perdita dell’udito, anomalie della vista, delle ossa e dei denti, con alterazioni morfologiche dell’encefalo evidenziabili mediante RMN. La sindrome, classificata anche fra le leucodistrofie, è dovuta ad alterazione del meccanismo di riparazione del DNA per mutazioni nel gene ERCC 6 (detto anche CSB o, nel topo, Csb), in circa il 70% dei casi, e nel gene ERCC 8 (CSA o Csa) per la quota rimanente. Questi due geni riparatori associati alla trascrizione forniscono istruzioni per la sintesi di proteine necessarie alla riparazione di danni del DNA causati da molecole instabili quali i radicali liberi dell’ossigeno, da composti tossici, da radiazioni e dai raggi UV del sole. La cellula, anche grazie all’azione di questi geni, è normalmente in grado di riparare i danni continuamente arrecati al suo DNA, prima che causino conseguenze; invece, senza il supporto di CSA e CSB, si ha un rapido accumulo di danni con sviluppo di disfunzioni e, infine, e morte cellulare. Si ritiene che gli estesi fenomeni di necrosi in tutti i tessuti del corpo, siano la causa principale del deficit di accrescimento e differenziazione con invecchiamento precoce.

Ingrid Revet e colleghi dell’Università della California a San Francisco (UCSF) hanno condotto uno studio per accertare se il difetto genetico della sindrome di Cockayne causi sintomi neurologici come conseguenza della perdita del normale rivestimento mielinico o principalmente per effetto di un’alterata formazione della mielina durante lo sviluppo (Revet I., et al. Dysmielination not demyelination causes neurological symptoms in preweaned mice in a murine model of Cockayne syndrome. Proceedings of the National Academy of Science USA [Published online before print doi:10.1073/pnas.1202621109], 2012).

Questa malattia genetica, descritta dal medico inglese Edward Alfred Cockayne (1860-1956) e studiata anche da Mary N. Dingwall e Catherine A. Neill (da cui l’eponimo Dingwall-Neill), è anche detta nanismo con atrofia retinica e sordità o nanismo progeroide, e presenta alterazioni in molti organi e sistemi nelle sue varie forme cliniche (tre tipi principali più una forma associata a xeroderma pigmentoso), ma il nucleo più rilevante di danno patologico riguarda il sistema nervoso, con il grave condizionamento dello sviluppo cognitivo. Allo scopo di determinare gli elementi fondamentali nella patogenesi dei sintomi neurologici, Revet e colleghi hanno preso le mosse da osservazioni sui modelli sperimentali della malattia.

I topi con una mutazione nel gene Csb (Cs-bm/m) presentano un fenotipo meno grave di quello dei pazienti portatori di mutazioni nel gene ortologo CSB, perciò i ricercatori, per accentuare la sintomatologia, hanno incrociato i roditori mutati in Csb con un ceppo in cui era stata prodotta delezione in Xpc (Xp-c-/-), un gene per la riparazione globale del genoma. I topi ottenuti con l’incrocio, ossia Cs-bm/m. Xp-c-/-, erano normali alla nascita, ma progressivamente manifestavano difetto di sviluppo fisiologico (failure to thrive), perdita di tessuto estesa al corpo intero, atassia e, infine, morte precoce al 21 giorno di vita.

Lo studio del cervello dei topi Cs-bm/m. Xp-c-/- in vari stadi di sviluppo postnatale ha rivelato una estesa riduzione della mielina e della proteina basica della mielina (MBP) nella corteccia sensomotoria, nello strato radiato, nel corpo calloso e nella commessura anteriore. L’analisi quantitativa dei singoli assoni, condotta mediante osservazione al microscopio elettronico, ha mostrato una riduzione sia nel numero dei neuriti rivestiti da guaina mielinica sia nel diametro medio del rivestimento fornito agli assoni dagli oligodendrociti.

A questo punto, Ingrid Revet e i suoi colleghi della UCSF hanno messo a confronto lo sviluppo mielinico del genotipo artificiale Cs-bm/m. Xp-c-/- con quello di poco diverso, Cs-bm/+. Xp-c-/-. Dal confronto non sono emerse differenze significative nella proliferazione degli oligodendrociti e nella loro differenziazione, ma è apparso evidente un difetto funzionale nelle cellule formanti mielina dei topi Cs-bm/m. Xp-c-/-. In sintesi, i loro oligodendrociti non erano in grado di sintetizzate una quantità sufficiente di MBP e di mantenere lo stato strutturale e funzionale normale della mielina nelle fasi iniziali dello sviluppo.

La proteina Csb, ossia il prodotto del gene Csb, è una molecola multifunzionale che regola sia la riparazione che la risposta trascrizionale alle specie reattive dell’ossigeno, attraverso la sua interazione con l’istone acetilasi p300 e con la via del fattore inducibile dall’ipossia HIF1 (hypoxia.inducible factor 1). Sulla base dei risultati ottenuti in questo studio e da dati emersi in lavori precedenti, Revet e colleghi suggeriscono che, nella proteina Csb, la risposta trascrizionale predomina durante le fasi iniziali dello sviluppo post-natale, mentre la risposta neurodegenerativa associata con il deficit di riparazione predomina nelle fasi più avanzate della vita.

 

L’autrice della nota ringrazia il presidente della Società Nazionale di Neuroscienze, con il quale ha discusso l’argomento trattato, e la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza. Per recensioni di lavori su altre sindromi genetiche e malattie della mielina si invita a scorrere l’elenco delle “Note e Notizie” (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).

 

Nicole Cardon

BM&L-17 marzo 2012

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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