Aggregati di tau, β-amiloide e sinucleina
trasmessi come prioni
LORENZO L. BORGIA
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 18 febbraio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci componenti
lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
AGGIORNAMENTO]
Quando
fu scoperta la trasmissibilità delle malattie da prioni mediante una particella infettiva proteinacea, la maggior parte della comunità scientifica
ritenne di aver acquisito una nuova conoscenza che, in quanto straordinaria
eccezione alla regola biologica della trasmissione basata sull’acido nucleico
di un microrganismo, sarebbe rimasta una prerogativa esclusiva della proteina
prionica (PrP). La scoperta fu così sorprendente che molti ricercatori
continuarono a dubitare dei risultati che avevano indotto Prusiner
e collaboratori, nel 1982, a coniare il
termine “prione”, per distinguere da virus e viroidi
queste molecole capaci di comportarsi come un organismo patogeno, e a darne
questa definizione: “Piccole particelle infettive proteinacee
che resistono all’inattivazione da parte di procedure che modificano gli acidi
nucleici” (Prusiner, Science 216, 136-144,
1982).
Negli
anni che seguirono, lo studio accurato delle isoforme cellulari e trasmissibili
di prioni animali e umani, ha fugato ogni dubbio sulle proprietà di queste glicoproteine, confermando l’idea di una peculiarità assolutamente
unica.
Eppure,
studi recenti suggeriscono che nella trasmissibilità delle malattie da prioni
può essere implicato un principio più generale. Infatti, si vanno accumulando
evidenze sperimentali che alcuni aggregati di polipeptidi non prionici possono essere trasmessi da una cellula a quelle vicine (Cushman, et al.
2010; Frost & Diamond, 2010; Goedert,
et al. 2010; Lee, et al. 2010), e che questi eventi
possono giocare un ruolo nella patogenesi di gravi processi neurodegenerativi,
quali quelli alla base delle malattie di Alzheimer e Parkinson. Poiché queste
patologie non sono caratterizzate da una infettività come quella delle malattie
da prioni, questi meccanismi potrebbero contribuire alla diffusione
temporospaziale del processo patologico spesso osservato in queste malattie (Goedert, et al.
2010).
Tau, Aβ42 e sinucleina, sono polipeptidi con conformazioni multiple e dinamiche,
tuttavia possono assumere una configurazione fissa che agisce come auto-stampo
per aggregati di ordine più elevato (Lee, et
al. 2010). Tale proprietà è condivisa con la proteina prionica e
attualmente si ritiene che sia un elemento essenziale di patogenicità sia nelle
degenerazioni parkinsoniana ed alzheimeriana, sia in
quelle dovute a prioni. Il punto nodale è rappresentato dal fatto che
specifiche configurazioni molecolari di tau, Aβ42 e sinucleina si sono
rivelate neurotossiche alle prove sperimentali.
Ad
esempio, le forme filamentose di tau attivano la GSK3 kinasi,
proprietà assente nei monomeri solubili della proteina. E’ stato rilevato e
documentato che aggregati extracellulari di tau sono assunti da cellule in
coltura, all’interno delle quali possono costituire punto di partenza per la
formazione di altri aggregati simili.
I peptidi Aβ42 esistono in vivo in forme immunologicamente
distinte: non aggregate, oligomeriche o filamentose (Sakono
e Zako, 2010). Numerose evidenze sperimentali, delle
quali si può trovare riscontro nelle nostre “Note e Notizie”, suggeriscono che
le forme oligomeriche di Aβ42 sono notevolmente più tossiche. Ad esempio,
gli oligomeri, ma non le forme non aggregate e filamentose, inibiscono il
trasporto assonico veloce e determinano deficit funzionale delle sinapsi
(Moreno, et al., 2009; Pigino, et al., 2009). Altro elemento di grande
rilievo è la possibilità di indurre amiloidosi e
patologia della tau, sia per iniezione intracerebrale che per iniezione periferica,
in cellule vulnerabili esprimenti APP e tau umane (Frost & Diamond, 2010; Goedert, et al. 2010).
Per
quanto riguarda la sinucleina,
come è stato recentemente dimostrato (Frost, et al. 2010), similmente a tau e Aβ42, la formazione di
fibrille di sinucleina può essere nucleata da esistenti oligomeri o fibrille.
Studi su neuroni in coltura, esprimenti varianti mutate della proteina
associate a forme ereditarie della malattia di Parkinson, hanno accertato che
gli aggregati di sinucleina possono essere rilasciati dalle cellule ed assunti
da altre portando ad un quadro istologico di patologia a corpi di Lewy (Cushman, et al. 2010; Frost, et al. 2010). E’ stata anche osservata, in pazienti che avevano
ricevuto l’impianto di neuroni dopaminergici mesencefalici, la diffusione host-to-graft,
ossia dall’ospite al trapianto, della patologia a corpi di Lewy
(Goedert, et al.
2010).
Se
si considerano i dati esposti, sia pure in questa estrema sintesi, appare
evidente quanto il fenomeno della trasmissibilità degli aggregati di tau, Aβ42 e sinucleina sia certo e provato, ma non altrettanto
definito è quanto e come tale processo prenda parte alla
fisiopatologia e alla patogenesi delle malattie degenerative nella realtà umana.
In proposito, ad esempio, alcuni studi mostrano elevati livelli di formazioni
molecolari di tau e sinucleina nel fluido cerebrospinale in stretta
correlazione con la neuropatologia (Blennow et al., 2010; Eller
& Williams, 2009), e questi alti livelli sono sempre più spesso impiegati
come biomarkers per scopi
diagnostici. Tali dati certamente indicano
che forme di tau e sinucleina associate alla patologia possono essere
rilasciate nell’ambiente extracellulare, ma ancora non è stato determinato se
questo rilascio è una semplice conseguenza della neurodegenerazione o se
contribuisce alla diffusione della malattia.
L’autore della nota ringrazia il
Presidente della Società Nazionale di Neuroscienze, Giuseppe Perrella, con il
quale ha discusso l’argomento trattato, e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito). Per i riferimenti
bibliografici completi dei lavori citati in parentesi, si veda la bibliografia
di Scott T. Brady, The seeding and trasmissibility
of tau Aβ and synuclein
aggregates (pp. 883-884). In Brady, Siegel, Albers, Price (eds), Basic
Neurochemistry. Academic Press, Elsevier, 2012.