Introdotto in Italia il fingolimod per la sclerosi multipla
SIMONE WERNER
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 18 febbraio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: NOTIZIA]
Presentato
a Roma lo scorso 14 febbraio come terapia orale per la sclerosi multipla,
il fingolimod
o FTY720, prodotto dalla Novartis e registrato per il trattamento
delle forme più frequenti ossia le recidivanti-remittenti, è stato
ufficialmente introdotto in Italia. A fronte di rari e lievissimi effetti
collaterali segnalati negli studi di terza fase, presenta un’efficacia all’incirca doppia rispetto alle
terapie in uso, producendo buoni effetti terapeutici nei casi resistenti al trattamento con interferone e
in quelli ad evoluzione
rapida e
ingravescente. Si stima che il trattamento con fingolimod, rispetto a quello
attuale, potrà ridurre del 36% il danno cerebrale e del 61% le recidive. La somministrazione orale, rispetto alla terapia iniettiva
che rappresenta l’attuale standard di riferimento, semplifica l’assunzione e
aumenta l’adesione dei pazienti alla cura e la loro regolarità nel seguire la
prescrizione per durate di tempo protratte.
La
Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, per volontà del suo
presidente, ha seguito fin dalle prime fasi della sperimentazione animale
questa molecola, grazie ai journal clubs
di un gruppo di neurofarmacologia diretto dalla dottoressa Ludovica R. Poggi,
che il 22 gennaio del 2011 ha pubblicato una nota di recensione di un lavoro
che ha accertato un meccanismo d’azione recettoriale diretto sul sistema nervoso
centrale, ipotizzandone un’importanza maggiore rispetto a quello di tipo
immunologico noto da tempo. Secondo l’ipotesi classica, il fingolimod o FTY720
agirebbe con un meccanismo ben documentato e sicuramente attivo, ma del quale
non si conosce l’effettiva portata terapeutica: il fingolimod, formando il
metabolita fosforilato FTY720-P, in
grado di interferire con la sfingosina-1-fosfato (S1P) e legarsi al sottotipo
recettoriale S1P1, altera il traffico dei linfociti, determinando l’arresto nei linfonodi di alcune popolazioni di queste
cellule implicate nell’attività auto-aggressiva alla base della degenerazione.
Oltre un anno fa, Choi e collaboratori, sulla scorta dei risultati emergenti da
intense ricerche condotte in precedenza, hanno ipotizzato un’azione diretta sui
recettori della S1P dei neuroni e della glia e, su questa base, hanno condotto
una specifica sperimentazione che ha combinato metodologia genetica ed analisi
molecolari e cellulari. Le evidenze sperimentali emerse hanno convinto gli
autori dello studio che il “sequestro linfocitario nei linfonodi” non
costituisca la ragione principale dell’efficacia del composto, perché il meccanismo principale dell’azione farmacoterapeutica
della molecola sarebbe rappresentato dalla neutralizzazione del recettore astrocitario di S1P.
Per
comodità del lettore si presenta qui di seguito il testo della recensione
redatto lo scorso anno dalla dottoressa Poggi.
IL
FINGOLIMOD E’ EFFICACE NELLA SCLEROSI MULTIPLA GRAZIE AL SUO MECCANISMO
D’AZIONE
Nello studio della sclerosi
multipla ha acquisito una notevole importanza un lisofosfolipide, la sfingosina 1-fosfato (S1P), per la
scoperta dell’attività del composto FTY720 o fingolimod che, di recente, è stato
approvato come farmaco per il trattamento orale delle forme più comuni della
malattia, ossia quelle recidivanti. Il profilo di sicurezza di FTY720 è stato
studiato in modo approfondito facendo riferimento all’esperienza di oltre 4.500
pazienti volontari/anno, parte dei quali al loro settimo anno di trattamento.
Negli studi di fase III sono stati segnalati rari e lievissimi effetti
collaterali, a fronte di un’efficacia notevole, sicché si prospettano
condizioni di impiego clinico veramente confortanti[1].
Il principale meccanismo d’azione del farmaco,
secondo quanto è stato finora accertato, è di tipo immunologico[2] e si
effettua mediante un metabolita
fosforilato attivo, FTY-720-P, che
assomiglia ad S1P ed è in grado di alterare il traffico dei linfociti, agendo
sul sub-tipo recettoriale S1P1. Ma,
Choi e collaboratori del Department of Molecular Biology, Dorris Neuroscience
Center, The Scripps Research Institute, La Jolla, e del Biomedical Sciences
Program, University of California at San Diego, hanno messo in dubbio che
questo meccanismo sia il solo responsabile dell’efficacia della molecola e, in
base ai risultati di precedenti studi di espressione ed analisi in vitro dei
recettori S1P, hanno ipotizzato che il fingolimod possa agire direttamente sul
sistema nervoso centrale mediante la modulazione
dei recettori posti sui neuroni e sulle cellule della glia. I
risultati confermano tale ipotesi, indicando la possibilità che una parte
consistente degli effetti terapeutici della molecola sia da ascrivere ad
un’azione recettoriale centrale diretta, per la quale i ricercatori
identificano anche le cellule prevalentemente implicate (Choi J. W, et al.
FTY720
(fingolimod) efficacy in an animal model of multiple sclerosis requires
astrocyte sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulation. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA 108
(2), 751-756, 2011).
Per identificare le cellule del sistema nervoso
centrale che contribuiscono funzionalmente all’attività di FTY720, i
ricercatori hanno combinato un approccio genetico con analisi cellulari e
molecolari. La sperimentazione è stata condotta con ceppi di topo mutanti
condizionali, null per S1P1 nelle
linee cellulari del sistema nervoso. Nei roditori è stato indotto il modello
sperimentale più comune di sclerosi multipla, ossia l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), e per la misurazione degli esiti è stata
adottata una valutazione funzionale basata su criteri clinici.
Tutti i mutanti condizionali null presentavano un traffico linfocitario che rispondeva
normalmente a FTY720. In forte contrasto, l’EAE era attenuata e l’efficacia di
FTY720 si perdeva nei mutanti che nel sistema nervoso centrale mancavano di S1P1
sugli astrociti
esprimenti GFAP, ma non sui neuroni. Studi di ibridizzazione in situ hanno confermato che la perdita
del recettore astrocitario
costituiva l’alterazione-chiave nei mutanti affetti.
La riduzione del punteggio clinico dell’EAE
corrispondeva perfettamente alla riduzione della demielinizzazione, della
perdita degli assoni e dell’astrogliosi. Il recupero dei recettori e gli
esperimenti farmacologici hanno confermato come meccanismo
primario dell’azione di FTY720 la perdita
del recettore S1P1 sugli astrociti attraverso un antagonismo
funzionale con FTY720-P.
I dati emersi da questo studio sembrano identificare
quale modalità prevalente alla base dell’efficacia del fingolimod un meccanismo
d’azione non immunologico e diretto sugli astrociti nel sistema nervoso
centrale. In attesa di ulteriori verifiche sperimentali, quanto emerso da
questo studio implica che, più in generale, la via di segnalazione di S1P può
essere un target per future terapie (Ludovica Roversi Poggi –
BM&L-22 gennaio 2011).
Lo stesso giorno della presentazione del fingolimod
da parte della casa farmaceutica ai medici italiani, per iniziativa del
professor Giovanni Rossi, si è tenuto nella sede romana della società un
incontro, nel corso del quale sono stati discussi molti aspetti della ricerca
sulla terapia della sclerosi multipla, incluso l’intervento chirurgico proposto
dal professor Zamboni dell’Università di Ferrara nei pazienti affetti da
insufficienza venosa cerebrospinale cronica associata al quadro
patologico-clinico della sclerosi multipla (si veda in “Note e Notizie 18-12-10
Sclerosi Multipla e insufficienza venosa cerebrospinale cronica (CCSVI):
comunicazione della Società Nazionale di Neuroscienze”).
Al termine dell’incontro alcuni medici, ospiti di
membri della società, hanno discusso di aspetti pratici della terapia con
fingolimod, fra i quali è stato menzionato il rimborso ai pazienti del costo
del farmaco da parte del SSN.
L’autore della nota ringrazia il
Presidente della Società Nazionale di Neuroscienze, Giuseppe Perrella, con il
quale ha discusso l’argomento trattato, e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Per
ulteriori dati di interesse medico si vedano i due seguenti lavori sul New England Journal of Medicine: 1) Cohen J. et al. Oral Fingolimod vs. Intramuscular Interferon in
Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med
362:402-415, 2010;
2) Kappos L. et al. A
Placebo-Controlled trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 352: 5, 2010.
[2] In vari studi farmacologici il fingolimod è stato considerato il capostipite di una nuova classe di farmaci: i modulatori della sfingosina 1-fosfato (S1P), che agiscono sequestrando alcune cellule immunitarie (linfociti) nei linfonodi, così che queste non possono più raggiungere il sistema nervoso centrale e contribuire alla genesi del danno autoimmune. Il cosiddetto “sequestro linfocitario” operato da FTY720 è un fenomeno reversibile: l’interruzione del trattamento riporta in breve il numero dei linfociti circolanti ai valori normali.