Homer alterata media anomalia di mGluR5 in modello di X-fragile e autismo
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 04 febbraio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La
sindrome
dell’X fragile è una
fra le principali cause ereditarie di disabilità intellettiva e autismo, la cui
patogenesi è oggetto di intensi studi che, di recente, hanno consentito di
stabilire un ruolo causale nella fisiopatologia alla accresciuta funzione della
subunità 5 (mGluR5) dei recettori metabotropici del glutammato.
Ora,
uno studio che ha rivelato nuove funzioni dell’interazione fra la proteina
strutturale Homer ed mGluR5, ha delineato un distinto meccanismo alla base delle
alterazioni che causano i sintomi dell’autismo e del deficit intellettivo in un
modello sperimentale murino dei due disturbi (Ronesi J. A., et
al. Disrupted
Homer scaffolds mediate abnormal mGluR5 function in a mouse model of fragile X
syndrome. Nature
Neuroscience [Published online before
print doi:10.1038/nn.3033], 2012).
La
provenienza degli autori dello studio è la seguente: Department of Neuroscience
and Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical Center,
Dallas, Texas; The Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore, Maryland.
La
sindrome
dell’X fragile o sindrome di Martin-Bell è caratterizzata da una grave
alterazione dello sviluppo nervoso,
cui consegue un ritardo mentale che esita in deficit intellettivo e si accompagna a disturbi del comportamento e
della comunicazione che, pur potendo assumere varie forme di espressione
clinica, spesso configurano il tipico quadro dell’autismo infantile. Dopo la sindrome di Down, può
ritenersi la forma più frequente di difetto cognitivo su base ereditaria,
perché si sviluppa in un bambino ogni 2000 maschi e una bambina ogni 4000 femmine,
con prevalenza dimezzata nel sesso femminile in quanto legata al cromosoma X[1]. La
mutazione responsabile della sindrome si stima presente nella proporzione di 1:4000
per i maschi e 1:6000 per le femmine. Non è irrilevante notare che il grado di
difetto mentale, pur essendo spesso grave, può variare molto ed essere
sensibile agli effetti dell’esercizio cognitivo: alcune persone affette sono
arrivate a frequentare corsi universitari.
La
causa della sindrome consiste in una mutazione nel gene FMR1 (fragile X mental retardation 1)
localizzato sul braccio lungo del cromosoma X (Xq27.3), e consistente in ripetizioni abnormi della tripletta CGG nel primo esone. La media di tali
repliche nelle persone non affette è di 29; nelle persone portatrici di quella
che è stata chiamata “premutazione” il numero va da 55 a 200, mentre, nei casi
di completa espressione patologica, le copie della sequenza trinucleotidica
sono sempre maggiori di 200, potendo superare le 600 e, in alcuni casi, anche
le 1000. Quando CGG supera le 230 ripetizioni, l’intera regione appare metilata
e ciascuna citosina nella coppia citosina-guanina porta un gruppo metilico.
La
mutazione e la metilazione causano il deficit funzionale del prodotto del gene FMR1, ossia della proteina FMR1, una molecola che lega gli
RNA-messaggeri (RNA-binding protein), con effetti molteplici
e vari a carico di proteine presenti negli organi e nei tessuti in cui è
maggiormente espressa, quali il cervello (deficit cognitivo), il testicolo
(macrorchidismo e alterazioni funzionali), i connettivi ed altri tessuti di
origine mesenchimale, con lo sviluppo di ipotonia muscolare e tratti
dismorfici, quali allungamento del viso, ingrandimento delle orecchie, ecc.
Gli
autori dello studio qui recensito forniscono un’evidenza sperimentale che le
strutture mGluR5-Homer alterate contribuiscono alla
disfunzione di mGluR5 e ai fenotipi nel modello murino della sindrome
dell’X fragile Fmr1 knockout (Fmr1-/y).
Nei
topi Fmr1-/y, mGluR5 era meno associato alle
isoforme lunghe di Homer, e più associato con la breve Homer1a. La delezione
genetica di Homer1a ristabiliva la formazione di impalcature molecolari
costituite da mGluR5-Homer
lunghe, e correggeva
vari fenotipi nei topi Fmr1-/y, fra cui la segnalazione alterata
di mGluR5, la disfunzione del circuito neocorticale e il comportamento.
In
esperimenti in cui si induceva la rottura acuta, mediata da peptide, delle strutture mGluR5-Homer in topi a genotipo naturale, si
rilevava la comparsa di molti fenotipi di Fmr1-/y.
E’
interessante notare che, in contrasto, la delezione di Homer1a non ristabiliva
l’alterazione della depressione sinaptica di lungo termine (LTD)
mGluR-dipendente o il controllo della traduzione degli mRNA bersaglio della proteina
FMR1 prodotta dal gene FMR1.
Dal
complesso della sperimentazione, per il cui dettaglio si rinvia alla lettura
del lavoro originale, si evince che Ronesi e colleghi hanno individuato nuove funzioni per le interazioni mGluR5-Homer
nel cervello e delineano distinti meccanismi di disfunzione in un modello murino di deficit cognitivo e autismo.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito), fra le quali vi
sono, ad esempio, le seguenti: Note
e Notizie 05-11-11 Come la proteina OPHN1 del ritardo mentale X-associato media
la memoria; Note e Notizie 26-05-07
L’X-fragile presenta un minor numero di sinapsi; Note e Notizie 09-02-08
X-fragile corretta nel topo; Note e Notizie 25-04-09 Regolazione del sonno e
gene del ritardo X-fragile; Note e Notizie 20-09-08 La traduzione di Arc
distingue le LTD; Note e Notizie 28-01-06 Cure materne, stress e
metilazione del DNA.
[1] Ricordiamo che precocemente nello sviluppo dell’embrione di sesso femminile, quando è approssimativamente allo stadio di 1000 cellule, uno dei due cromosomi X viene permanentemente inattivato in tutte le cellule somatiche, ma non in quelle germinali. Il cromosoma che rimane quiescente forma il cosiddetto corpo di Barr, un condensato di eterocromatina ben evidente perchè trattiene più colorante dell’eucromatina. L’inattivazione è apparentemente casuale e, alla fine, si rivela tendenzialmente equilibrata fra i due cromosomi di origine materna e paterna. Questo fenomeno, scoperto da Mary Lyon, è perciò detto “Lyonizzazione”. La denominazione “sindrome del cromosoma X fragile” trae origine dall’apparente fragilità nei preparati citogenetici del cromosoma in corrispondenza del sito del gene portatore della mutazione, consistente nella straordinaria ripetizione della tripletta nucleotidica CGG.