Anoressia: individuato il meccanismo mediato dai recettori D2
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno X – 04 febbraio 2012.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli
oggetti di studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Una
delle sfide di maggiore interesse per la biochimica di oggi consiste nello
stabilire se i recettori accoppiati a proteine G formino, in vivo, omo-oligomeri ed etero-oligomeri funzionanti e
fisiologicamente rilevanti. Andras Kern e collaboratori, studiando il
meccanismo molecolare dell’anoressia indotta dall’azione agonistica sui
recettori D2 della dopamina nei neuroni dell’ipotalamo, hanno verificato se la
scomparsa dell’appetito sia la diretta conseguenza della modulazione
allosterica da parte dei recettori Apo-grelinici. La sperimentazione ha
dimostrato la rilevanza fisiologica dell’eterodimerizzazione dei recettori
della grelina e D2 della dopamina nella regolazione del desiderio di assunzione
del cibo (Kern
A., et al. Apo-Ghrelin Receptor Forms
Heteromers with DRD2 in Hypothalamic Neurons and Is Essential for Anorexigenic
Effects of DRD2 Agonism. Neuron 73
(2), 317-332, 2012).
Gli autori dello studio provengono dal Department of
Metabolism and Aging, The Scripps Research Institute-Scripps Florida (Jupiter,
Florida).
Innanzitutto,
i ricercatori hanno identificato dei sottoinsiemi di neuroni del cervello che
esprimono simultaneamente recettori della dopamina del sottotipo 2 (DRD2) e il recettore della grelina GHSR1a. Poi hanno proceduto studiando
mediante microscopia confocale FRET e Tr-FRET i preparati allestiti, in tal
modo riuscendo a stabilire la presenza di GHSR1a:DRD2 eteromeri nei neuroni dell’ipotalamo.
Lo
studio, volto ad accertare la valenza funzionale dei complessi molecolari, si è
avvalso dell’impiego della cabergolina,
un composto che agisce da agonista dei recettori D2, con il quale sono stati
trattati vari ceppi di topi. Come previsto, la cabergolina ha indotto anoressia nei topi a genotipo naturale (wild-type), ma anche nei roditori knockout per il gene della grelina, cioè topi ghrelin-/-. La somministrazione del D2-agonista alla popolazione
murina privata del gene che codifica il recettore della grelina, ghsr-/-, ha prodotto l’interessante risultato di evidenziarne la
refrattarietà: questi roditori non diventavano anoressici, suggerendo la dipendenza dell’effetto da GHSR1a, ma non dalla grelina.
Lo
studio seguente ha portato al chiarimento del meccanismo, in quanto i
ricercatori hanno rilevato che la formazione degli eteromeri GHSR1a:DRD2 modificava allostericamente la segnalazione canonica
dipendente dai recettori
D2, risultando in una
mobilizzazione di [Ca2+]i dipendente dalla subunità Gβγ e indipendente dall’attività
basale di GHSR1.
A
questo punto, i quattro ricercatori della Florida hanno provato a verificare
l’effettivo ruolo funzionale del meccanismo molecolare dedotto dagli
esperimenti, inattivandolo per vedere se in sua assenza fosse ancora possibile
indurre anoressia mediante l’azione agonistica sui DRD2. A tal fine, hanno
impiegato il composto JMV2959: un antagonista altamente selettivo di GHSR1a. Il risultato non ha lasciato
adito a dubbi, mostrando il blocco dell’induzione dell’anoressia da parte della
cabergolina.
I
risultati di questo studio sono veramente interessanti, e la loro conferma
mediante ulteriori esperimenti appare decisiva per poter nutrire speranze circa
la possibilità di sviluppare un nuovo trattamento farmacologico di forme gravi
di anoressia a patogenesi neuroipotalamica. I vantaggi, rispetto alle attuali
possibilità terapeutiche, sono evidenti: inibire la segnalazione dopaminergica
selettivamente in un sottoinsieme di neuroni mediante un antagonista di GHSR1a
non influenzerebbe gli altri neuroni esprimenti solo i recettori DRD2, evitando
effetti collaterali ed azioni indesiderate, comprese quelle più subdole perché difficilmente
riconoscibili.
L’autrice della nota ringrazia il
presidente Perrella, con il quale ha discusso l’argomento trattato, la
dottoressa Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).