Scoperto il trasportatore dell’anandamide
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno IX - 03 dicembre 2011.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente note di recensione di lavori neuroscientifici selezionati dallo
staff dei recensori fra quelli
pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti alla Commissione Scientifica.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’endocannabinoide
anandamide, che insieme con il 2-AG
costituisce il principale ligando naturale del sistema dei recettori CB per i
cannabinoidi, dopo il rilascio è captato dallo spazio intersinaptico mediante
strutture molecolari, espresse negli astrociti e nei neuroni, che hanno dato
prova di costituire un sistema di trasporto selettivo. In effetti, numerose
evidenze hanno già da tempo indicato che la rimozione dell’anandamide dalla
fessura sinaptica è un processo di diffusione facilitata da trasportatore,
tuttavia l’identità molecolare del carrier
non era stata definita.
Jin
Fu e collaboratori, in un lavoro che sarà pubblicato su Nature Neuroscience annunciano l’identificazione del trasportatore con una proteina non conosciuta in
precedenza ed originata come prodotto dello splicing
alternativo dell’mRNA dell’amide
idrolasi-1 degli acidi grassi (Fu
J., et al. A catalytically silent FAAH-1
variant drives anandamide transport in neurons. Nature Neuroscience [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.2986], 2011).
La provenienza degli autori
dello studio è la seguente: Department of Pharmacology, University of
California at Irvine; Drug Discovery and Development, Italian Institute of
Technology (IIT), Genova; Pharmaceutical Department, University of Parma;
Department of Pharmaceutical Sciences, University of Bologna.
Ricordiamo qualche nozione relativa ai cannabinoidi
naturali per una migliore contestualizzazione del risultato della ricerca anche
da parte del lettore non specialista del campo.
Gli endocannabinoidi più studiati e definiti per
metabolismo e meccanismi d’azione molecolare, ossia l’N-arachidoniletanolammina o anandamide e il 2-arachidonilglicerolo o 2-AG, derivano da lipidi e ciò li rende diversi
dai neurotrasmettitori classici e peptidici accumulati in vescicole organizzate
in raccolte labili e stabili nel terminale presinaptico per il rilascio determinato
dal potenziale d’azione. Gli endocannabinoidi, infatti, non sono raccolti in
vescicole e sono prodotti “a richiesta” quando l’attività neuronica o
l’occupazione dei recettori di membrana porta al clivaggio di lipidi di
membrana precursori, mediante alcuni passi calcio-dipendenti. La dipendenza dal
calcio di alcune tappe biosintetiche spiega perché la depolarizzazione
neuronica, che aumenta i livelli di calcio intracellulari nel neurone
post-sinaptico, è in grado di stimolare la sintesi e il rilascio di anandamide
e 2-AG, e probabilmente spiega in parte anche la capacità di agire in questo
modo da parte di recettori di neurotrasmettitori, come i D2 della dopamina.
Gli endocannabinoidi funzionano da messaggeri retrogradi, rilasciati dal neurone post-sinaptico
ed agenti sui recettori CB1 dei terminali presinaptici più prossimi. In tal
modo, intervengono nella genesi di varie forme di plasticità sinaptica, avviate al livello
post-sinaptico da depolarizzazione ed aumento della concentrazione di calcio,
ma espresse come una riduzione di probabilità presinaptica al rilascio del
neurotrasmettitore, come nel caso di alcune forme di depressione di lungo termine (LTD) in sinapsi inibitorie GABA-ergiche
dell’ippocampo e dell’amigdala e in sinapsi eccitatorie glutammatergiche dello
striato e del nucleo accumbens[1]. La
natura idrofobica degli endocannabinoidi ha fatto sorgere domande circa il modo
in cui attraversino lo spazio extracellulare e da tempo la ricerca ha assunto
l’ipotesi di lavoro di proteine trasportatrici in grado di legare molecole
lipidiche.
Jin
Fu e i suoi colleghi, in massima parte italiani, descrivono una
variante parzialmente citosolica dell’enzima intracellulare che degrada
l’anandamide FAAH-1 (fatty acid amide hydrolase-1)
definendolo FLAT (FAAH-1-like
anandamide transporter). La molecola è risultata priva di attività
amidasica ma in grado di legare l’anandamide con
bassa affinità micromolare e facilitarne la traslocazione all’interno delle
cellule.
I ricercatori hanno sperimentato gli inibitori noti del trasporto dell’anandamide, quali AM404 e OMDM-1,
ed hanno verificato l’efficacia inibitoria sull’attività di FLAT.
Proseguendo
la sperimentazione, in vivo e in vitro, sulla base degli effetti
mediati dall’internalizzazione dell’anandamide, i ricercatori sono riusciti ad
identificare un antagonista
competitivo
dell’endocannabinoide per il trasportatore appena identificato. Si tratta di
ARN272, un derivato della ftalazina.
ARN272
è apparso in grado, in vitro, di prevenire il trasporto dell’endocannabinoide
all’interno della cellula. In vivo,
la molecola interrompeva la disattivazione dell’anandamide ed è stata sperimentata su modelli murini di dolore nocicettivo e infiammatorio, nei
quali ha esercitato un profondo effetto analgesico mediato dal recettore per i cannabinoidi tipico del
sistema nervoso centrale, CB1.
Il
complesso della sperimentazione, per i cui dettagli si rimanda alla lettura del
lavoro originale, identifica FLAT come un
componente molecolare critico per il trasporto dell’anandamide nelle cellule
nervose, e consente di ipotizzarne l’elezione a sede dell’azione di molecole
impiegate a scopo farmacoterapeutico.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Proprio l’alterazione di questi
delicati processi di regolazione della plasticità sinaptica da parte dei
derivati della cannabis spiega i
deficit di memoria di breve termine e di apprendimento nei consumatori di
marijuana e altri prodotti simili.