Come le cure materne influenzano ansia e peso corporeo mediante Y1R
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno IX - 26 novembre 2011.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente note di recensione di lavori neuroscientifici selezionati dallo
staff dei recensori fra quelli
pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti alla Commissione Scientifica.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Il
neuropeptide
Y, in qualità di
neurotrasmettitore, assicura attività di reti neuroniche che partecipano al
controllo della risposta allo stress,
dell’appetito e del bilancio energetico nei mammiferi, perciò influendo sulla
tendenza più o meno marcata a generare ansia e a sviluppare obesità.
Il
ruolo dei circuiti che adottano questo neuropeptide come mediatore è cruciale
per molti aspetti della fisiologia cerebrale e dell’intero organismo, per
questo la ricerca ne indaga da tempo
specificità e limiti, cercando anche di individuare meccanismi
molecolari bersaglio per eventuali interventi farmacologici in grado di
correggere gli squilibri di interesse clinico. A questo scopo, sono stati
condotti nel topo esperimenti di completa rimozione dal cervello del gene che
codifica il recettore del neuropeptide Y, con il deludente esito di un impatto
minimo sulla fisiologia degli animali. Per questo motivo si è ritenuto
necessario uno studio più selettivo ed analitico per aggirare il problema di un
verosimile compenso fisiologico attuato da altri sistemi recettoriali in
presenza di un knockout del recettore
in tutti i circuiti neuronici che lo esprimono.
Ilaria
Bertocchi e colleghi hanno ingegnerizzato topi knockout condizionali nei quali il recettore poteva essere
selettivamente inattivato nel sistema limbico[1] che interviene in modo decisivo
nella mediazione funzionale delle emozioni, della memoria di lungo termine e
delle risposte allo stress, inclusi
gli equivalenti dell’esperienza umana dell’ansia.
I
topi knockout condizionali
presentavano 1) tratti marcati del comportamento murino che si ritiene equivalente
agli stati di ansia umana; 2) una percentuale notevolmente più bassa di tessuto
adiposo; 3) pesavano molto meno dei topi di controllo nelle stesse condizioni
di stabulazione. Ma tutto ciò si è verificato per effetto di una condizione che
rende particolarmente interessanti i risultati di questa sperimentazione (Bertocchi I., et al. Regulatory functions of limbic
Y1 receptors in body weight and anxiety uncovered by conditional knockout and
maternal care. Proceedings of the
National Academy of Science USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1109468108],
2011).
Gli autori dello studio fanno
capo a vari istituti dell’Università di Torino (Neuroscience Institute of the
Cavalieri-Ottolenghi Foundation; Neuroscience Institut of Turin and Pharmacology
Section, Department of Anatomy, Pharmacology and Forensic Medicine),
dell’Università di Parma (Department of Evolutionary and Functional Biology) e
del Max Planck Institute for Medical Research di Heidelberg (Department of
Molecular Neurobiology).
Il
ruolo giocato dal neuropeptide Y nell’omeostasi energetica, nell’obesità, nello
stress e nell’ansia è conseguenza
dell’interazione con i recettori Y1 (Y1R) presenti sulla membrana delle
cellule cerebrali, pertanto, per scoprire il ruolo degli Y1R limbici, i ricercatori hanno generato mutanti
knockout condizionali in cui
l’inattivazione del gene Npy1r era
limitata ai neuroni
eccitatori del proencefalo, a partire da stadi giovanili (Npy1rrfb).
I
topi Npy1rrfb, che presentavano livelli di leptina sierica notevolmente più bassi di
quelli dei roditori di controllo, erano caratterizzati, come si è già
accennato, da una complessiva riduzione della quota di tessuto adiposo presente
nell’organismo, con un valore relativo del volume della massa muscolare magra più
alto, un valore assoluto di peso corporeo più basso ed un marcato tratto
comportamentale che convenzionalmente è considerato l’equivalente dell’ansia. I
mutanti Npy1rrfb presentavano anche iperattività dell’asse
ipotalamo-ipofisi-corticosurrene, come indicato da tassi periferici di corticosterone
(equivalente murino del cortisolo come ormone dello stress) molto più elevati, da maggiore densità di fibre NPY
immunoreattive e da corpi cellulari immunoreattivi al CRH (corticotropin releasing hormone) nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo.
La
condizione
necessaria perché
tutto ciò si verifichi, secondo quanto hanno accertato Ilaria Bertocchi e
colleghi, è che i mutanti condizionali Npy1rrfb
siano allevati da un ceppo di topo noto per la caratteristica di fornire intense cure materne. Infatti, quando hanno fatto
ricorso a un ceppo murino che dedica ai propri piccoli minori cure per qualità
e quantità, i ricercatori hanno notato che i piccoli mancanti del gene per il
recettore del peptide Y nel sistema limbico, non avevano un comportamento
rivelatore di ansia murina e non presentavano la riduzione del tessuto adiposo
e del peso corporeo registrata nella prole allevata con cure intense. Un tale
dato suggerisce che la produzione del recettore nelle aree del sistema limbico dipende dalle cure materne.
In
particolare, i ricercatori hanno determinato che le differenze nel fenotipo tra
i topi Npy1rrfb e Npy1r2lox si manifestavano quando entrambi i
genotipi erano allevati da femmine FVB/J ma non da femmine C57BL/6J.
I
risultati indicano che i recettori Y1
dei neuroni delle formazioni cerebrali appartenenti al sistema limbico, sono bersagli-chiave della programmazione neurofunzionale
dipendente dalle cure della tipologia di reazioni di stress e ansia che caratterizzerà l’animale nel corso della vita,
così come del profilo dell’omeostasi energetica. Naturalmente, il prosieguo
della sperimentazione ci aiuterà a comprendere il peso reale del sistema recettoriale
legato al neuropeptide Y nel determinare lo sviluppo di un effettivo fenotipo
psichico e metabolico.
L’autrice della nota ringrazia il
professor Perrella, con il quale ha discusso l’argomento trattato, e la
dottoressa Floriani per la correzione della bozza, e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] La nozione di sistema limbico fu proposta da Paul Mac Lean (1949) a partire dal concetto anatomico di lobo limbico proposto da Broca (grande lobo limbico o girus fornicatus: formazione ovalare visibile sulla superficie mediale degli emisferi e disposta intorno al corpo calloso e all’ilo cerebrale, formata in alto dal giro del cingolo e in basso da quello paraippocampico uniti, in dietro, dalla piega di passaggio temporo-limbica; l’insieme fu paragonato da Broca ad una racchetta da tennis con il manico costituito dal tratto e dal bulbo olfattivo) e sulla base di una concezione evolutiva dell’organizzazione funzionale dell’encefalo che si è rivelata inesatta. Si riteneva che la neocorteccia fosse una specializzazione funzionale esclusiva dei mammiferi e che la sua parte filogeneticamente più recente avesse dato luogo al pensiero razionale e al linguaggio, mentre le aree paleoencefaliche che l’uomo condivide con gli altri animali mediassero le emozioni e gli istinti. Una parte delle aree filogeneticamente più primitive, fra cui l’amigdala, la corteccia del giro del cingolo, l’ippocampo (in gran parte corrispondenti al lobo limbico descritto da Broca), ma anche l’ipotalamo, avrebbero costituito un sistema dedicato alla genesi delle risposte emotive. Questa concezione è stata superata, sia perché l’ippocampo si è rivelato fondamentale per la memoria, l’apprendimento e la cognizione in generale, mediante connessioni con la corteccia, sia perché si è scoperto che la neocorteccia non è esclusivo appannaggio dei mammiferi e, più in generale, che le funzioni cognitive ed emotive sono mediate da complesse reti distribuite nell’encefalo e non rigidamente compartimentate e separate secondo la dicotomia ottocentesca ragione/istinto. La crisi della nozione di sistema limbico è dovuta soprattutto al fatto che attualmente non c’è un accordo completo fra i ricercatori su quali strutture vi si debbano includere; tuttavia, l’impiego del concetto non è stato abbandonato perché ha una sua utilità operativa quando si vogliano indicare i sistemi che, insieme con quelli dell’amigdala, costituiscono il nucleo principale delle risposte emozionali, fermo restando che differenti emozioni in differenti stati funzionali presentano patterns morfo-funzionali diversi con la partecipazione di varie aree corticali. Il riferimento rimane particolarmente utile per indicare quei sistemi di neuroni che possono far saltare la normale gerarchia funzionale con in cima il controllo inibitorio della corteccia, favorendo schemi prossimi al fight or flight [per maggiori dettagli si veda Perrella G. & Rossi G., Appunti di Neuroanatomia Funzionale dell’Encefalo. BM&L, Firenze 2005].