Astrociti
aberranti e paralisi nella SLA
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 29 ottobre 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), descritta per la prima volta dal
neurologo francese Jean-Martin Charcot nel 1869, è la forma più comune di malattia del
motoneurone dell’età
adulta, che insorge in un’epoca che va dalla quarta alla sesta decade di vita,
in genere portando a morte nel giro di pochi anni dalla comparsa di sintomi
quali debolezza ingravescente degli arti, atrofia muscolare e spasticità. La
SLA si considera una malattia neurodegenerativa ad evoluzione paralitica che
può essere indotta da mutazioni dell’enzima Cu2+-Zn2+ superossido
dismutasi 1 (SOD1).
L’atrofia
e la paralisi muscolare sono la conseguenza della degenerazione dei motoneuroni
del midollo spinale e del tronco encefalico, la cui distruzione priva di tono, trofismo e riflessi i
muscoli, compromettendo progressivamente le facoltà motorie degli arti, la
fonoarticolazione e la respirazione. La spasticità, che complica ed aggrava il
quadro, è conseguenza della perdita dei neuroni motori della corteccia cerebrale. Infatti, il processo patologico interessa sia i motoneuroni superiori, sia quelli inferiori del sistema nervoso centrale,
evolvendo attraverso una serie di stadi che influenzano la dimensione, la
forma, il contenuto, il metabolismo e la fisiologia di queste cellule.
Una
delle prime osservazioni di patologia cellulare, che orientarono gli studi
verso alterazioni del trasporto assonico, fu il rilievo di un rigonfiamento del
segmento prossimale dell’assone, associato a neurofilamenti male orientati. Le
anomalie cellulari e molecolari attualmente note sono numerose ed
includono cromatolisi, inclusioni ed aggregati proteici spesso ubiquitinati
(Ince, 2000). Nelle fasi seguenti i neuroni possono andare incontro ad atrofia
e si rendono evidenti segni legati alla degenerazione walleriana degli assoni;
con l’avanzare del processo patologico si riscontrano elementi caratteristici
dell’apoptosi (Martin et al., 2005). Negli ultimi stadi della malattia
si riduce il numero dei motoneuroni nelle formazioni grigie del midollo
spinale, nei nuclei del tronco encefalico e nella corteccia motoria, con
conseguente assottigliamento dei fasci corticospinali.
Il
90-95% del totale degli affetti da SLA è rappresentato da casi sporadici; il
rimanente da forme familiari. Molti progressi sono stati compiuti nella
conoscenza eziologica delle forme ereditarie, individuando specifici mutanti per almeno quattro forme: ALS1, associata a SOD1 (Bruijn et al., 2004; Bruijn
et al., 1998; Bowling et al., 1995; Borchelt et al., 1994;
Rosen et al., 1993), ALS2 alla alsina (Yamanaka et al., 2003; Hadano et al., 2001;
Yang et al., 2001), ALS4 alla senataxina (Chen et al., 2004; Moreira et al., 2004), e
un’ultima forma è stata messa in relazione con una mutazione nel gene per una
subunità della dinactina (Valee
et al., 2004; Puls et al., 2003)[1].
L’eccito-tossicità è stata studiata come causa del
danno nella SLA: il 60-70% dei casi non familiari presenta una riduzione del
30-95% del trasportatore
astrogliale del glutammato EAAT2 (detto anche GLT-1) nella corteccia motoria e nel midollo
spinale (Cleveland e Rothstein, 2001). La riduzione di attività di questa
importante proteina trasportatrice aumenta la concentrazione extracellulare di
glutammato e, conseguentemente, la probabilità di una sua azione tossica
mediata dal legame con i recettori extrasinaptici[2].
Attualmente
si ritiene che i due principali contrassegni patologici della SLA siano la perdita dei motoneuroni e l’astrocitosi reattiva. Gli astrociti disfunzionali contribuiscono alla patogenesi della malattia, inducendo il danno
dei motoneuroni e accelerando la progressione clinica. Non è però noto se la
progressione della SLA è associata con l’apparire di uno specifico fenotipo astrocitario con potenziale neurotossico. Pablo
Diaz-Amarilla e collaboratori hanno isolato da colture primarie di midollo
spinale di ratti sintomatici per la SLA un nuovo tipo cellulare, costituito da
un astrocita con elementi fenotipici aberranti. I roditori impiegati appartengono
ad un ceppo transgenico creato nel 2002 come organismo-modello di SLA,
esprimente una forma mutante di SOD1 che è stata associata alla malattia del
motoneurone e ne causa la perdita. Gli astrociti dal fenotipo aberrante
esibiscono un pattern di markers distintivo, proliferano più rapidamente degli
astrociti neonatali e sono eccezionalmente tossici per la crescita dei neuroni
motori in vitro (Diaz-Amarilla
P., et al. Phenotypically aberrant
astrocytes that promote motoneuron damage in a model of inherited amyotrophic
lateral sclerosis. Proceedings of the
National Academy of Science USA [Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1110689108],
2011).
Gli
autori dello studio provengono dall’Istituto di Investigazioni Biologiche
Clemente Estable di Montevideo (Uruguay), dall’Istituto Pasteur di Montevideo (Uruguay),
dalla Facoltà di Medicina dell’Università della Repubblica di Montevideo (Uruguay),
dal Dipartimento di Biochimica e Biofisica e dall’Istituto Linus Pauling
dell’Università dello Stato dell’Oregon a Corvallis (USA).
I
ricercatori sono riusciti ad isolare gli astrociti con fenotipo aberrante, che
hanno denominato “cellule AbA”, dal ceppo di ratti citato, che
presenta la mutazione SOD1G93A. L’isolamento si è basato sulla
marcata capacità proliferativa e la mancanza di senescenza replicativa che ha
consentito un’espansione cellulare oligoclonale per un anno.
È
importante notare che le cellule AbA presentavano i comuni markers degli astrociti, inclusa la proteina acida della glia fibrillare, la
proteina S100β, la glutammina sintetasi e la connessina 43, ma mancavano del trasportatore del glutammato 1 e della glicoproteina
NG2, marker dei progenitori gliali.
La
sperimentazione ha messo in rilievo una straordinaria proprietà delle cellule
isolate: gli astrociti neonatali SOD1G93A
sono in grado di
indurre la morte dei neuroni motori, ma le cellule
AbA secernevano
fattori solubili in grado di determinare la morte dei motoneuroni con una
potenza 10 volte maggiore.
Il
prosieguo dello studio ha consentito ai ricercatori di identificare presso i
motoneuroni delle cellule AbA-simili, ossia elementi astrocitari
aberranti esprimenti S100β e
connessina 43 ma mancanti di NG2; il numero di tali elementi gliali patologici
presentava un picco di crescita numerica subito dopo l’inizio delle
manifestazioni sintomatiche della SLA.
Sulla
base di questi elementi si può concludere che le
cellule AbA sembrano
costituire una popolazione finora sconosciuta di astrociti che nasce e si
sviluppa durante la progressione della SLA con una capacità neurotossica e
proliferativa che non ha precedenti e che potrebbe spiegare la rapida
evoluzione di questa terribile malattia nell’uomo. Se i risultati di questo
studio troveranno conferma, la sperimentazione volta allo sviluppo di farmaci
in grado di distruggere selettivamente le cellule
AbA potrebbe fornire
uno strumento efficace per rallentare l’inesorabile evoluzione di questa
gravissima malattia neurodegenerativa.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] Si veda, per una introduzione più completa e dettagliata allo studio della SLA: “Note e Notizie 05-05-07 SLA, la malattia di Nuvoli, Welby e Coscioni” e i numerosi scritti che trattano della SLA che possono essere trovati impiegando il motore di ricerca interno nella pagina “CERCA” del sito.
[2] Si veda in proposito: Note e Notizie 14-04-07 La vita e la morte dipendono dalla sede degli NMDA attivati. Per richiedere i riferimenti bibliografici completi delle citazioni in parentesi, inviare un’e-mail indirizzata a brain@brainmindlife.org.