Il
difetto genetico responsabile di SLA e DFT identificato sul cromosoma 9p21
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 08 ottobre 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Due
gruppi di ricerca indipendenti, con la partecipazione in totale di 46 istituti
scientifici, hanno identificato nell’espansione di una sequenza esanucleotidica sul cromosoma 9 in corrispondenza di p21, il
difetto genetico responsabile della maggior parte dei casi ereditari di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e demenza
frontotemporale (DFT).
Il
primo dei due studi è stato condotto da Alan E. Renton e colleghi del
Neuromuscular Disease Research Unit, Laboratory of Neurogenetics, National
Institute on Aging, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland, e
di altri 36 istituti (Renton A. E., et al. A Hexanucleotide Repeat
Expansion in C9ORF72 Is the Cause of
Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD. Neuron [Epub
ahead of print doi:10.1016/j.neuron.2011.09.010], 2011).
Il
locus del cromosoma 9p21 associato alla sclerosi laterale amiotrofica e alla
demenza fronto-temporale, contiene uno dei principali geni autosomici dominanti non identificati, che si ritiene siano alla base di queste
comuni e gravi malattie neurodegenerative. I ricercatori avevano
precedentemente dimostrato che un aplotipo
del fondatore[1], includente i geni MOBKL2b, IFNK e C9ORF72, è presente nella maggioranza dei
casi associati ad alterazioni di questa regione cromosomica. Lo studio qui
recensito ha rilevato e dimostrato la presenza di una grande espansione
costituita da ripetizioni dell’esanucleotide
GGGGCC nel primo
introne di C9ORF72 dell’aplotipo affetto. Questa
espansione di ripetizioni segrega perfettamente con la malattia nella
popolazione finlandese, rivelandosi presente nel 46.6% dei casi di SLA
familiare e nel 21.1% delle forme sporadiche rilevate in Finlandia.
Questo
dato appare di estremo rilievo, se si associa a quello ben noto che riguarda la
mutazione di SOD1 (superossido
dismutasi 1): l’espansione esanucleotidica ripetuta in C9ORF72 più la mutazione D90A in SOD1, indicano che l’87% dei casi di SLA familiare tra i Finnici è ora spiegato da una semplice causa monogenica.
Renton
e colleghi hanno poi accertato che l’espansione dovuta alla ripetizione della
sequenza GGGGCC è anche presente in un
terzo di casi di SLA
familiare originati in discendenti europei, in tal modo costituendo la più comune causa genetica ad oggi accertata di queste gravi
malattie neurodegenerative.
Il
secondo dei due studi, condotto da Mariely De Jesus Hernandez del Dipartimento
di Neuroscienze della Mayo Clinic di Jacksonville (Florida), con colleghi di
altri 8 istituti, ha preso le mosse dal rilievo nel mondo di varie famiglie
nelle quali ricorrono secondo la trasmissione mendeliana autosomico-dominante,
tanto casi di DFT quanto di SLA associati al cromosoma 9p21. Il progetto di ricerca ha
previsto anche uno studio iniziale della biologia molecolare dei meccanismi
patogenetici (DeJesus-Hernandez M., et al. Expanded GGGGCC Hexanucleotide
Repeat in Noncoding Region of C9ORF72
Causes Chromosome 9p-Linked FTD and ALS. Neuron [Epub ahead of print doi:10.1016/j.neuron.2011.09.011], 2011).
I
ricercatori riportano un’espansione della sequenza esanucleotidica ripetuta non
codificante GGGGCC nel gene C9ORF72,
che è fortemente associato
con la malattia in un’ampia discendenza affetta da DFT/SLA, in precedenza
studiata ed associata in maniera certa e definitiva al cromosoma 9. La stessa
espansione esanucleotidica è risultata presente nella maggioranza delle
famiglie studiate nelle quali vi era un fenotipo DFT/SLA e una patologia basata su TDP-43.
L’analisi
di estese serie cliniche ha consentito di accertare che l’espansione di
ripetizioni di C9ORF72 è la più comune anomalia genetica
sia nella DFT familiare, nella quale si riscontra nell’11.7% del totale, che
nella SLA familiare, in cui il riscontro raggiunge il 23.5% dei casi.
Conseguenza
diretta dell’espansione esanucleotidica, è la perdita di un trascritto da splicing alternativo di C9ORF72 e la
formazione di foci di RNA
nucleare nei neuroni
dell’encefalo e del midollo spinale, così da suggerire meccanismi
multipli di malattia,
come osservano gli autori del lavoro.
Nel
complesso lo studio, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura integrale del
testo dell’articolo, indica senza dubbi che l’espansione della ripetizione di
GGGGCC in C9ORF72 è la causa principale delle forme geneticamente determinate sia della demenza
frontotemporale che della sclerosi laterale amiotrofica.
Il
prosieguo degli studi consentirà di definire con precisione il posto che spetta
ai due lavori qui recensiti nell’accertamento delle cause di queste due gravi
malattie neurodegenerative, ritenute rare fino a qualche decennio fa ed ora
diagnosticate con notevole frequenza; intanto, non possiamo non raccomandare a
tutti gli studiosi e gli studenti di biologia e patologia del sistema nervoso
centrale, la massima attenzione per questi risultati.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di lavori di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie” (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA” del sito).
[1] L’espressione deriva dall’effetto del fondatore, descritto per la prima volta da Ernst Mayr nel 1963, e consistente nello sviluppo di una nuova popolazione da un piccolo numero di individui che portano con sé solo una parte della variabilità genetica della popolazione iniziale. Questo fenomeno può determinare la fissazione di alleli rari, inizialmente presenti in un solo individuo (il “fondatore”) o in pochi individui della popolazione originaria.