Da
Axin2 speranze per sclerosi multipla e danno cerebrale neonatale
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 02 luglio 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Il
danno permanente ai tratti di sostanza bianca, che compromette gli assoni e gli
oligodendrociti dai quali dipende la formazione della mielina, è un’importante
componente delle lesioni encefaliche
neonatali che causano paralisi cerebrale e disabilità cognitive nell’infanzia, così
come delle lesioni demielinizzanti dell’adulto,
quali quelle che si osservano nella sclerosi
multipla. Per questo
motivo, la comprensione dei processi e dei meccanismi molecolari alla base
della formazione e della rigenerazione della mielina nel sistema nervoso
centrale riveste la massima importanza per lo studio di nuove possibilità
terapeutiche. Nonostante i grandi sforzi profusi negli ultimi anni, la ricerca
non è riuscita ancora a fornire un quadro dei fattori
di regolazione
rilevanti nei disturbi umani di sviluppo della mielina e nella rigenerazione
del rivestimento gliale danneggiato. Un ruolo rilevante per Axin2 è emerso da uno studio condotto da Stephen P. J. Fancy e colleghi
dell’Università della California a San Francisco (Fancy S. P. J., et
al. Axin2
as regulatory and therapeutic target in newborn brain injury and remyelination. Nature Neuroscience [advance online
publication doi:10.1038/nn.2855], 2011).
Axin2 (It.: Axina2) o axis inhibition protein 2 (AXIN2), detta anche Axil (axin-like protein) o conductina, è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene AXIN2. La Axin2, proteina correlata
all’Axina, si ritiene che giochi un ruolo importante nella regolazione della
stabilità della β-catenina nella via di segnalazione Wnt, come la molecola omologa dei roditori[1].
I ruoli e il rilievo fisiologico e patologico della proteina e del suo gene
sono ancora oggetto di intensi studi, ma da tempo è nota l’associazione con
l’agenesia dentaria e i tumori dell’apparato digerente, in particolare
carcinomi del grosso intestino con alterazioni nei processi riparativi[2].
Il gene AXIN2 è stato mappato in
17q23-q24, una regione che mostra frequente perdita di eterozigosi nel
neuroblastoma, nel cancro della mammella e in altre neoplasie.
Stephen
P. J. Fancy e i suoi collaboratori hanno studiato l’espressione nell’uomo di AXIN2, ipotizzando un ruolo nella riparazione del danno
cerebrale. L’indagine ha accertato che il gene era espresso nelle cellule progenitrici immature degli oligodendrociti, nelle lesioni della sostanza bianca dei neonati umani con
danno cerebrale gliotico o ipossico-ischemico, così come nelle lesioni attive della sclerosi
multipla in pazienti adulti.
Axin2 è un bersaglio dell’attivazione
trascrizionale di Wnt che agisce a feedback sulla via, promuovendo la degradazione della β-catenina.
La sperimentazione ha dimostrato che la funzione di Axin2 era essenziale per la normale cinetica della
rimielinizzazione. I ricercatori hanno impiegato l’inibitore XAV939, che ha per bersaglio l’attività enzimatica della tankyrase, ed hanno rilevato che, dopo
insulto ipossico e demielinizzante, l’inibizione farmacologica dell’enzima agiva
stabilizzando i livelli di Axin2 nei precursori oligodendrocitici provenienti
dall’encefalo e dal midollo spinale, in tal modo accelerando la loro differenziazione in elementi maturi dell’oligodendroglia e,
conseguentemente, facilitando i processi di mielinizzazione dei neuroni.
Nel
loro insieme, i risultati di questo studio, per il cui dettaglio si rimanda
alla lettura del lavoro originale, indicano che Axin2 si comporta come un importante regolatore della rimielinizzazione e potrebbe essere influenzata
farmacologicamente per il trattamento della sclerosi multipla, delle altre malattie
demielinizzanti e di tutte le condizioni patologiche in cui la riparazione richiede
la formazione di nuove membrane mieliniche da parte degli oligodendrociti.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per
la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di lavori di
argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie” (impiegare la pagina
“CERCA” del sito).
[1] Nel topo la conductina organizza un complesso multiproteico che conduce alla degradazione della β-catenina. Il complesso è formato da APC, β-catenina, glicogeno sintetasi-chinasi 3-β e conductina.
[2] Varianti polimorfiche del gene AXIN2 sono state associate con ipodontia (difetto congenito di uno o più denti permanenti) e oligodontia (mancanza di sei o più denti permanenti); mutazioni sono state osservate in individui con carcinomi del colon-retto e del fegato.