Il
Cervelletto degenera se perde Dicer negli astrociti
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 11 giugno 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’eliminazione
selettiva negli astrociti di topo dell’endoribonucleasi Dicer da parte di Jifang Tao e colleghi, ha sorprendentemente
portato alla degenerazione dei neuroni principali del cervelletto, progressivamente compromettendo tutta la funzione di
questo organo encefalico, con una drammatica progressione: atassia, paralisi,
morte. Lo studio fornisce elementi di notevole importanza per la comprensione
di funzioni non indipendenti dalla
cellula di una proteina come Dicer, e propone nuovi interrogativi che
impegneranno la ricerca nei prossimi anni.
I microRNA (o miRNA) sono RNA non codificanti che si
legano alle corrispondenti sequenze nella regione 3’ non tradotta degli mRNA
codificanti e ne inibiscono la traduzione in proteine. I miRNA derivano da
lunghi trascritti, poi scissi ed elaborati in modo da formare RNA a doppia
sequenza di 22 bp. In precedenti ricerche si è accertato che l’eliminazione (knock-out) di Dicer, una endoribonucleasi che interviene nel processo di formazione dei miRNA, priva le cellule della maggior parte dei miRNA, e vari altri studi
hanno rivelato l’importanza dei miRNA per la differenziazione dei precursori in neuroni ed oligodendrociti. Tao e gli altri ricercatori della
UCLA e della Tonji School of Medicine di Shangai hanno selettivamente eliminato
l’endonucleasi nelle cellule dell’astroglia murina, cominciando subito dopo la
nascita.
Per
varie settimane i piccoli topini, in apparenza, crescevano e si sviluppavano normalmente
e, presumibilmente, senza reali differenze nel fenotipo molecolare. Poi, ad un
certo punto, i geni caratteristici degli astrociti immaturi o reattivi sono stati regolati verso l’iper-espressione, mentre i geni connessi con le funzioni degli astrociti maturi, come la rimozione in corrispondenza delle sinapsi del
glutammato e della D-serina, sono stati regolati verso il basso, riducendone al
minimo l’espressione. L’esito è stato sorprendente perché l’eliminazione di
Dicer è stata ristretta agli astrociti (Tao
J., et al. Deletion of Astroglial Dicer
Causes Non-Cell-Autonomous Neuronal Dysfunction and Degeneration. The Journal of Neuroscience 31 (22): 8306-8319, 2011).
L’endoribonucleasi
Dicer è un enzima fondamentale per l’elaborazione da parte della cellula della maggior parte dei miRNA, molecole che agiscono da regolatori
post-trascrizionali dell’espressione genica implicata in una vasta gamma di processi di sviluppo e patologici nel sistema nervoso centrale
dei mammiferi. Negli anni scorsi, numerosi gruppi di ricerca hanno indagato approfonditamente
vari aspetti delle vie molecolari dei miRNA dipendenti da Dicer nei neuroni e negli oligodendrociti,
ottenendo una messe di risultati su cui si basa la visione attuale del ruolo di
questa proteina nel sistema nervoso. Al contrario, sul ruolo
dell’endoribonucleasi nelle cellule dell’astroglia, si sapeva ben poco fino a questo
studio.
Gli
autori dello studio si sono prefissi lo scopo di verificare gli effetti, sullo
sviluppo post-natale dell’encefalo di topo, della delezione selettiva condizionale
Cre-loxP-mediata di Dicer negli astrociti.
Fino
alla V settimana dalla nascita, i topi mancanti dell’enzima produttore di miRNA
nelle cellule dell’astroglia presentavano uno sviluppo motorio normale ed una
morfologia fisiologica del sistema nervoso centrale, non discostandosi dal
gruppo dei roditori di controllo. Dalla V settimana di vita in poi, si
manifestava invariabilmente un declino neurologico rapidamente ingravescente
con immancabile esito infausto. I giovani topi presentavano atassia, movimenti
incontrollabili, crisi epilettiche, grave e progressiva neurodegenerazione del
cervelletto con perdita delle cellule granulari e di Purkinje, seguita da morte
prematura fra la IX e la X settimana di vita.
L’integrazione
degli elementi risultanti dal profilo di trascrizione, dall’osservazione
istologica e dall’analisi funzionale del cervelletto mostra che la delezione di
Dicer negli astrociti cerebellari altera il trascrittoma di queste cellule rendendole, prima dell’insorgenza dei
sintomi neurologici e dei cambiamenti morfologici, più simili a quando sono
ancora ad uno stadio immaturo o
all’assetto che assumono negli stati
reattivi.
La
principale conseguenza dell’alterazione del trascrittoma è la perdita
sostanziale di funzioni vitali degli astrociti
maturi, inclusa la captazione del glucosio e l’attività delle
vie biochimiche antiossidanti. Tali deficit portano alla massiccia apoptosi[1] delle cellule dei granuli del cervelletto e dei neuroni
di Purkinje.
E’
interessante notare che i risultati dello studio di Tao e colleghi rivelano un
ruolo non-cell-autonomous delle vie
biochimiche dipendenti dall’endoribonucleasi Dicer astrocitica nel regolare
funzioni neuroniche cruciali, ed indicano che la de-regolazione o la perdita di
queste vie può essere implicata nella neurodegenerazione e nella patogenesi di varie
malattie neurologiche.
L’autrice della nota ringrazia il professor Giuseppe
Perrella, con il quale ha discusso e interpretato l’argomento trattato, e la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza. Si invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso, in particolare le numerose recensioni
sui miRNA che compaiono nelle “Note e Notizie” (impiegare la pagina “CERCA” del
sito).
[1] Sono stati individuati letteralmente centinaia di fattori in grado di indurre apoptosi (morte cellulare programmata) dei neuroni, e molti altri saranno ancora scoperti, ma tutte queste cause possono essere raggruppate in quattro tipi principali: 1) attivazione dei recettori di morte cellulare; 2) Insufficienza del supporto trofico; 3) Stress ossidativo o metabolico; 4) danno del DNA. Almeno due di questi tipi di cause ricorrono in questo caso.