Blocco dei prioni previene inibizione di LTP da parte di βA da cervello con Alzheimer

 

 

NICOLE CARDON

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno IX - 28 maggio 2011.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione “note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori neuroscientifici selezionati dallo staff dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti alla Commissione Scientifica, e notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società Nazionale di Neuroscienze.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

La proteina prionica (PrP), come è noto, è stata trovata nelle placche amiloidi di pazienti affetti da malattia di Alzheimer: il risultato di alcuni studi fa pensare ad una sua partecipazione all’azione negativa sulla memoria esercitata dall’amiloide, mentre gli esiti di altri lavori escluderebbero questo effetto. Gli oligomeri sintetici dei peptidi beta-amiloidi (Aβ) si legano con alta affinità alla proteina prionica cellulare (PrPC), ma è ancora controverso il ruolo di questa interazione nel mediare la compromissione della plasticità sinaptica causata in vitro da queste forme solubili di Aβ[1].

Un lavoro condotto da Andrew Barry e collaboratori ha ottenuto risultati che sembrano far pendere decisamente la bilancia dalla parte di una partecipazione del prione endogeno all’inibizione della plasticità sinaptica a lungo termine causata dall’amiloide (Barry A. E., et al. Alzheimer’s Disease Brain-Derived Amyloid-β-Mediated Inhibition of LTP In Vivo Is Prevented by Immunotargeting Cellular Prion Protein. The Journal of Neuroscience 31 (20), 7259-7263, 2011).

PrPC ha una conformazione costante, come hanno dimostrato gli studi NMR sul polipeptide ricombinante di topo, criceto e uomo, confermati dalla determinazione cristallografica di un dimero umano[2]. La struttura è prevalentemente ad α-elica e, dopo la scissione di un peptide-segnale N-terminale e di uno C-terminale, con l’aggiunta di un’ancora GPI, le specie mature di PrPC consistono di una regione N-terminale di circa 100 aminoacidi ed una C-terminale approssimativamente della stessa lunghezza. Dei 3 dominî conformati ad α-elica, il secondo e il terzo sono uniti fra loro da un ponte disolfuro. I due siti di glicosilazione sono legati all’asparagina.

Le funzioni fisiologiche di PrPC sono ancora oggetto di studio, ma la sua natura di glicoproteina di superficie GPI-ancorata ha subito fatto intuire la rilevanza nell’adesione cellulare e nei processi di segnalazione.

Il PrPC e il precursore della proteina amiloide (APP) presentano varie similitudini. Ad esempio, l’elaborazione anomala di queste proteine, che produce rispettivamente PrPSC e Aβ, genera prodotti la cui aggregazione è parte della fisiopatologia di due malattie neurodegenerative (encefalopatia spongiforme e malattia di Alzheimer). L’elaborazione potenzialmente patogena di queste due proteine si verifica in raft lipidici ricchi di colesterolo, ed entrambe sono state rinvenute nelle placche amiloidi. Inoltre, il PrP si lega alle specie neurotossiche di Aβ, e la presenza di PrPSC nel topo aggrava l’accumulo di Aβ e viceversa.

L’équipe dei ricercatori irlandesi autori dello studio qui recensito fa capo al Department of Pharmacology and Therapeutics and Trinity College Institute of Neuroscience, Dublin, al Laboratory for Neurodegenerative Research, School of Biomolecular and Biomedical Science, Conway Institute, University College Dublin, e alla Dublin Brain Bank del Beaumont Hospital.

L’iniezione intracerebroventricolare di estratti acquosi ottenuti da cervello affetto dalla neurodegenerazione di Alzheimer, contenenti alte concentrazioni di Aβ, ha inibito in modo massiccio il potenziamento di lungo termine (LTP)[3] senza interessare in modo significativo la trasmissione sinaptica eccitatoria di base nell’ippocampo di ratto in vivo.

Barry e colleghi hanno poi proceduto all’immunodeplezione di Aβ, verificando che era in grado di abolire l’effetto distruttivo sull’LTP.

Il passo successivo è consistito nel tentare di neutralizzare immunologicamente il legame fra prione e β-amiloide impiegando un anticorpo verosimilmente in grado di agire in corrispondenza del sito di PrPC che si ritiene leghi Aβ. A tale scopo hanno impiegato il frammento di anticorpo D13 legante l’antigene: l’effetto è stato di netta evidenza neutralizzando l’azione di inibizione dell’LTP da parte dell’Aβ contenuta nei preparati acquosi di cervello affetto da malattia di Alzheimer. Per verificare la specificità della neutralizzazione immunologica, si è impiegato R1, un Fab diretto contro l’estremo C-terminale di PrPC, un segmento della proteina sicuramente non implicato nel legame con l’Aβ: in questo caso non è stata rilevata una significativa influenza sull’inibizione del potenziamento mediata dall’amiloide.

Questi dati supportano la rilevanza fisiopatologica dei dimeri Aβ SDS-stabili e l’importanza del ruolo del PrPC nel mediare l’abolizione della plasticità sinaptica da parte dell’Aβ solubile.

Ora, per un’ulteriore conferma o una smentita, la parola passa ai ricercatori degli altri gruppi che lavorano in questo in campo.

 

L’autrice della nota, che ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza, invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso (studi sulla malattia di Alzheimer e sulla proteina prionica) che compaiono nelle “Note e Notizie” e suggerisce alcuni approfondimenti sui prioni.

 

 

APPROFONDIMENTI

 

1) Note e Notizie 27-11-10 Nella chimica del prione le basi della suscettibilità al contagio

2) Note e Notizie 13-03-10 I prioni proteggono la mielina

3) Note e Notizie 17-10-10 Sviluppo spontaneo della forma infettiva di prione nella FFI

4) Note e Notizie 09-05-09 Il prione nella malattia di Alzheimer

5) Note e Notizie 02-05-09 Interazione prione beta-amiloide nella malattia di Alzheimer

6) Note e Notizie 24-01-09 Il prione ha un ruolo nell’olfatto

7) Note e Notizie 13-09-08 L’interferenza RNA per le malattie da prioni

8) Note e Notizie 25-10-08 I prioni e la barriera fra le specie

9) Note e Notizie 14-06-08 La proteina prionica attenua l’eccitotossicità

10) Note e Notizie 02-10-04 Prione: prove dell’azione patogena

11) Aggiornamenti. Nuove prospettive per l’encefalopatia da prioni. Firenze, 24 luglio 2004, scheda introduttiva: “Lo stato dell’arte di Stanley B. Prusiner”.

 

 

Nicole Cardon

BM&L-28 maggio 2011

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] Si vedano le seguenti note: Note e Notizie 02-05-09 Interazione prione-βA nella malattia di Alzheimer; Note e Notizie 09-05-09 Il prione nella malattia di Alzheimer.

[2] Per una introduzione su PrPC e PrPSC si veda in Note e Notizie 27-11-10 Nella chimica del prione le basi della suscettibilità al contagio.

[3] Il potenziamento di lungo termine (LTP), insieme con la depressione di lungo termine (LTD), costituisce un fondamentale paradigma della plasticità sinaptica alla base di uno spettro estremamente ampio di funzioni di vitale importanza per il sistema nervoso centrale. La sua natura di fenomeno che si riproduce in assenza dello stimolo generatore iniziale, lo fatto considerare, fin dalla prima osservaazione da parte di Bliss e Lømo, la base cellulare della memoria.