NGF oggi, alla celebrazione dei 102 anni di Rita Levi-Montalcini

 

 

ISABELLA FLORIANI

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno IX - 30 aprile 2011.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione “note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori neuroscientifici selezionati dallo staff dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti alla Commissione Scientifica, e notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società Nazionale di Neuroscienze.

 

 

[Tipologia del testo: NOTIZIA]

 

La consueta celebrazione del compleanno di Rita Levi-Montalcini da parte della Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, quest’anno, in occasione del compimento dei 102 anni, ha preso le mosse da una sessione di studio sulle caratteristiche molecolari del Nerve Growth Factor (NGF)[1], scoperto dalla neuroscienziata italiana. Qui di seguito sintetizziamo i passi salienti della relazione introduttiva tenuta dalla professoressa Nicole Cardon[2].

L’NGF, scoperto sulla base della sua capacità di stimolare in modo straordinariamente rapido ed intenso la crescita di processi cellulari da parte delle cellule nervose dei gangli autonomi del sistema simpatico, è un membro della famiglia delle neurotrofine, di cui rappresenta il prototipo.

Le neurotrofine costituiscono una famiglia di proteine strettamente correlate, che agiscono a sostegno della crescita e della specificità fenotipica di alcuni definiti sottoinsiemi di neuroni. I 5 membri della famiglia sono NGF (nerve growth factor), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NT3 (neurotrophin 3), NT4/5 (neurotrophin 4/5), NT6 (neurotrophin 6)[3]. Sono piccole proteine altamente basiche di circa 13 kDa, che dimerizzano per formare le specie biologicamente attive. La struttura delle neurotrofine è, come si è soliti dire, altamente conservata. Le neurotrofine interagiscono con due specie distinte di recettori della superficie cellulare: i recettori Trk, che costituiscono i principali trasduttori del segnale di questa classe di fattori di crescita, e il recettore a bassa affinità p75.

La famiglia di recettori Trk è una piccola famiglia di molecole strettamente interconnesse, che possiede un dominio extracellulare con il sito per il ligando, dove ciascun sottotipo interagisce selettivamente con le molecole di neurotrofina specifiche: il TrkA lega specificamente l’NGF, il TrkB interagisce con BDNF e NT4/5, il TrkC preferenzialmente con NT3. I recettori Trk possiedono un dominio intracellulare tirosinchinasico, attivato con il legarsi delle neurotrofine. Questa porzione della molecola è sostanzialmente costante, mentre i domini extracellulari contengono le peculiarità corrispondenti al tipo di ligando. L’espressione dei recettori Trk è limitata ai neuroni, e la responsività delle subpopolazioni di cellule nervose alle singole neurotrofine dipende dalla selettiva e specifica espressione del tipo recettoriale A, B o C.

L’NGF, durante lo sviluppo, è assolutamente necessario per la sopravvivenza delle cellule nervose del simpatico e per un sottoinsieme di neuroni sensoriali. L’NGF è sintetizzato nei tessuti che ricevono l’innervazione da parte di queste cellule nervose, e sostiene i neuroni i cui processi si estendono all’interno di tali tessuti quando si verifica la morte cellulare programmata (apoptosi). L’abilità dell’organo-bersaglio di fornire un supporto trofico è alla base dell’ipotesi neurotrofica, e la maggior parte dell’azione biologica dell’NGF (come di altre neurotrofine) può essere spiegata su questa base.

L’NGF è richiesto per la sopravvivenza dei neuroni simpatici non soltanto durante lo sviluppo embriogenetico, ma anche nel corso della vita. Al contrario, i neuroni sensoriali che dipendono durante lo sviluppo dal fattore scoperto dalla Montalcini, possono farne a meno nella vita adulta. È necessario precisare che la regolazione del numero dei neuroni da parte dell’NGF non avviene mediante il supporto alla proliferazione dei precursori neuronici, ma attraverso la sopravvivenza selettiva di cellule nervose protette dall’apoptosi. L’NGF, come altri classici fattori di crescita, agisce stimolando il metabolismo cellulare mediante la regolazione positiva di una vasta gamma di processi biosintetici. È ben evidente che promuove la differenziazione morfologica delle cellule su cui agisce, in quanto induce un intenso sviluppo di assoni e dendriti, ma non si limita ad agire da facilitatore della differenziazione biochimica e morfologica, perché è stato dimostrato che trasferisce istruzioni e gioca un ruolo nella definizione fenotipica del neurone.

E’ interessante notare che, anche se la molecola che è valsa il Nobel alla neuroscienziata italiana non è abbondante nel sistema nervoso centrale, sembra avere un ruolo nel cervello, in particolare nell’ippocampo e nella neocorteccia[4], sue sedi elettive di sintesi encefalica. La popolazione neuronica cerebrale con il grado più elevato di responsività all’NGF e, conseguentemente, di espressione del TrkA, è costituita dai neuroni colinergici del proencefalo basale, i quali proiettano principalmente all’ippocampo e alla corteccia; tale circostanza conferma l’idea che l’NGF agisca da molecola neurotrofica sintetizzata dall’organo-bersaglio, come era stato accertato per il sistema nervoso periferico. Alcuni esperimenti hanno dimostrato che l’NGF agisce anche su una subpopolazione di interneuroni colinergici presente nello striato ed esprimente il TrkA[5]. Nel cervello, sembra che il fattore di crescita della cellula nervosa abbia funzioni autocrine che sono ancora oggetto di studio: gli stessi neuroni sintetizzano la molecola ed esprimono i recettori sulla superficie.

L’NGF ha effetti sulle risposte fisiologiche dei neuroni maturi. Ad esempio, agisce come un fattore trofico target-derived sui neuroni del dolore che innervano tessuti periferici come la pelle. L’infiammazione di questi tessuti periferici porta all’accrescimento della sintesi e all’innalzamento dei livelli di NGF nei tessuti periferici. In proposito, la professoressa Cardon ha osservato che le elevate concentrazioni periferiche del fattore sono responsabili dell’aumentata sensibilità al dolore che accompagna l’infiammazione, per effetto dell’abbassamento della soglia delle fibre sensitive dolorifiche, con conseguente iperalgesia. I neuroni sensoriali nocicettivi che mediano la percezione del dolore, dipendono interamente dall’NGF per la sopravvivenza, come hanno dimostrato gli esperimenti con animali nei quali è stato prodotto il knockout dei geni per il TrkA o per l’NGF.

Dopo questa introduzione, Nicole Cardon ha presentato una rassegna sintetica dei lavori di maggiore interesse pubblicati nell’ultimo anno sull’NGF[6].

In un primo intervento, il presidente della Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, Giuseppe Perrella, ha completato ed integrato i dati esposti dalla professoressa Cardon; successivamente ha preso nuovamente la parola per una review biografica che, soprattutto a beneficio degli ospiti più giovani presenti a questo incontro, ha ripercorso le tappe principali della vita e della carriera di Rita Levi-Montalcini[7].

Prototipo delle biografie esemplari da noi proposte ai giovani - ha osservato il presidente - la vita della nostra amata neuroscienziata è incentivo, stimolo e modello per tutti coloro che desiderano conoscere ed intraprendere la non facile via della ricerca scientifica e, forse, in modo speciale per le donne, che possono trovare nella sua tenacia, nella sua coerenza e nella sua integrità, gli elementi fondanti per una più completa identificazione costruttiva, alla quale ispirare il proprio agire quotidiano e la propria crescita professionale e morale.

 

Isabella Floriani

BM&L-30 aprile 2011

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] L’NGF è un dimero costituito da due catene polipeptidiche identiche di 13.250 Da, con tratti di sequenza in comune con l’insulina. Il gene è membro della famiglia NGF-β con localizzazione cromosomica 1p13.1.

 

[2] L’esposizione ha seguito il testo dei paragrafi sulle neurotrofine e sull’NGF nel capitolo XXI (Fattori di crescita) di G. Perrella, Appunti di Neurochimica, BM&L, Firenze 2006.

[3] La neurotrofina 6 è stata rinvenuta solo nei pesci.

[4] La sua concentrazione, anche in queste due sedi elettive, è bassa rispetto a quella di altre neurotrofine.

[5] Questa subpopolazione non sembra dipendere per la sopravvivenza interamente dall’NGF, le cui specifiche azioni su queste cellule non sembrano ancora chiaramente identificate..

[6] In prosecuzione del lavoro di revisione della letteratura scientifica sull’argomento, avviato lo scorso anno.

[7] Si vedano per i dati biografici ed altre indicazioni e commenti alcune note degli anni precedenti: Note e Notizie 24-04-10 Gli auguri di BM&L a Rita Levi-Montalcini per i 101 anni; Note e Notizie 17-04-10 Auguri a Rita Levi-Montalcini per i suoi 101 anni; Note e Notizie 18-04-09 Rita Levi-Montalcini compie cento anni; Note e Notizie 26-04-08 Giuseppe Perrella ringrazia Rita Levi Montalcini nel suo 99° compleanno; Note e Notizie 21-04-07 Buon compleanno a Rita Levi Montalcini da BM&L; Note e Notizie 18-12-05 Giuseppe Perrella su Rita Levi Montalcini.