NGF
oggi, alla celebrazione dei 102 anni di Rita Levi-Montalcini
ISABELLA FLORIANI
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 30 aprile 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo: NOTIZIA]
La
consueta celebrazione del compleanno di Rita Levi-Montalcini da parte della
Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, quest’anno, in occasione del
compimento dei 102 anni, ha preso le mosse da una sessione di studio sulle caratteristiche
molecolari del Nerve Growth Factor
(NGF)[1], scoperto dalla neuroscienziata italiana. Qui
di seguito sintetizziamo i passi salienti della relazione introduttiva tenuta
dalla professoressa Nicole Cardon[2].
L’NGF, scoperto sulla base della sua capacità di stimolare in modo
straordinariamente rapido ed intenso la crescita di processi cellulari da parte
delle cellule nervose dei gangli autonomi del sistema simpatico, è un membro
della famiglia delle neurotrofine, di cui rappresenta il prototipo.
Le
neurotrofine costituiscono una famiglia di
proteine strettamente correlate, che agiscono a sostegno della crescita e della specificità fenotipica di alcuni definiti sottoinsiemi di neuroni. I
5 membri della famiglia sono NGF (nerve growth
factor), BDNF (brain-derived
neurotrophic factor), NT3 (neurotrophin
3), NT4/5 (neurotrophin 4/5), NT6
(neurotrophin 6)[3].
Sono piccole proteine altamente basiche di circa 13 kDa, che dimerizzano per formare le specie
biologicamente attive. La struttura delle neurotrofine è, come si è soliti
dire, altamente conservata. Le neurotrofine interagiscono con due specie
distinte di recettori della superficie cellulare: i recettori Trk, che costituiscono i principali
trasduttori del segnale di questa classe di fattori di crescita, e il recettore a bassa affinità p75.
La
famiglia di recettori Trk è una piccola famiglia di molecole
strettamente interconnesse, che possiede un dominio extracellulare con il sito
per il ligando, dove ciascun sottotipo interagisce selettivamente con le
molecole di neurotrofina specifiche: il TrkA lega specificamente l’NGF, il TrkB
interagisce con BDNF e NT4/5, il TrkC preferenzialmente con NT3. I recettori
Trk possiedono un dominio intracellulare tirosinchinasico, attivato con il
legarsi delle neurotrofine. Questa porzione della molecola è sostanzialmente
costante, mentre i domini extracellulari contengono le peculiarità
corrispondenti al tipo di ligando. L’espressione dei recettori Trk è limitata
ai neuroni, e la responsività delle subpopolazioni di cellule nervose alle
singole neurotrofine dipende dalla selettiva e specifica espressione del tipo
recettoriale A, B o C.
L’NGF, durante lo sviluppo, è assolutamente necessario per la sopravvivenza
delle cellule nervose del simpatico e per un sottoinsieme di neuroni sensoriali.
L’NGF è sintetizzato nei tessuti che ricevono l’innervazione da parte di queste
cellule nervose, e sostiene i neuroni i cui processi si estendono all’interno
di tali tessuti quando si verifica la morte cellulare programmata (apoptosi). L’abilità
dell’organo-bersaglio di fornire un supporto trofico è alla base dell’ipotesi neurotrofica, e la maggior parte
dell’azione biologica dell’NGF (come di altre neurotrofine) può essere spiegata
su questa base.
L’NGF
è richiesto per la sopravvivenza dei neuroni simpatici non soltanto durante lo
sviluppo embriogenetico, ma anche nel corso della vita. Al contrario, i neuroni
sensoriali che dipendono durante lo sviluppo dal fattore scoperto dalla
Montalcini, possono farne a meno nella vita adulta. È necessario precisare che
la regolazione del numero dei neuroni da parte dell’NGF non
avviene mediante il supporto alla proliferazione dei precursori neuronici, ma
attraverso la sopravvivenza selettiva di cellule nervose protette
dall’apoptosi. L’NGF, come altri classici fattori di crescita, agisce
stimolando il metabolismo cellulare mediante la regolazione positiva di una
vasta gamma di processi biosintetici. È ben evidente che promuove la differenziazione morfologica delle cellule su cui agisce, in quanto induce
un intenso sviluppo di assoni e dendriti, ma non si limita ad agire da
facilitatore della differenziazione biochimica e morfologica, perché è stato
dimostrato che trasferisce istruzioni e gioca un ruolo nella definizione
fenotipica del neurone.
E’
interessante notare che, anche se la molecola che è valsa il Nobel alla
neuroscienziata italiana non è abbondante nel sistema nervoso centrale, sembra
avere un ruolo nel cervello, in particolare nell’ippocampo
e nella neocorteccia[4], sue sedi elettive di sintesi
encefalica. La popolazione neuronica cerebrale con il grado più elevato di
responsività all’NGF e, conseguentemente, di espressione del TrkA, è costituita
dai neuroni colinergici del proencefalo basale, i quali proiettano principalmente all’ippocampo e alla corteccia;
tale circostanza conferma l’idea che l’NGF agisca da molecola neurotrofica
sintetizzata dall’organo-bersaglio, come era stato accertato per il sistema
nervoso periferico. Alcuni esperimenti hanno dimostrato che l’NGF agisce anche
su una subpopolazione di interneuroni colinergici presente nello striato ed esprimente il TrkA[5].
Nel cervello, sembra che il fattore di crescita della cellula nervosa abbia
funzioni autocrine che sono ancora oggetto di studio:
gli stessi neuroni sintetizzano la molecola ed esprimono i recettori sulla
superficie.
L’NGF
ha effetti sulle risposte fisiologiche dei neuroni maturi. Ad esempio, agisce
come un fattore trofico target-derived
sui neuroni del dolore che innervano tessuti periferici
come la pelle. L’infiammazione di questi tessuti periferici porta
all’accrescimento della sintesi e all’innalzamento dei livelli di NGF nei
tessuti periferici. In proposito, la professoressa Cardon ha osservato che le
elevate concentrazioni periferiche del fattore sono responsabili dell’aumentata
sensibilità al dolore che accompagna l’infiammazione, per effetto dell’abbassamento
della soglia delle fibre sensitive dolorifiche, con conseguente iperalgesia. I
neuroni sensoriali nocicettivi che mediano la percezione del dolore, dipendono
interamente dall’NGF per la sopravvivenza, come hanno dimostrato gli
esperimenti con animali nei quali è stato prodotto il knockout dei geni per il TrkA o per l’NGF.
Dopo
questa introduzione, Nicole Cardon ha presentato una rassegna sintetica dei
lavori di maggiore interesse pubblicati nell’ultimo anno sull’NGF[6].
In
un primo intervento, il presidente della Società Nazionale di Neuroscienze
BM&L-Italia, Giuseppe Perrella, ha completato ed integrato i dati esposti
dalla professoressa Cardon; successivamente ha preso nuovamente la parola per
una review biografica che,
soprattutto a beneficio degli ospiti più giovani presenti a questo incontro, ha
ripercorso le tappe principali della vita e della carriera di Rita
Levi-Montalcini[7].
Prototipo
delle biografie esemplari da noi proposte ai giovani - ha osservato il
presidente - la vita della nostra amata neuroscienziata è incentivo, stimolo e
modello per tutti coloro che desiderano conoscere ed intraprendere la non
facile via della ricerca scientifica e, forse, in modo speciale per le donne,
che possono trovare nella sua tenacia, nella sua coerenza e nella sua
integrità, gli elementi fondanti per una più completa identificazione
costruttiva, alla quale ispirare il proprio agire quotidiano e la propria
crescita professionale e morale.
[1] L’NGF è un dimero costituito da due catene polipeptidiche identiche di 13.250 Da, con tratti di sequenza in comune con l’insulina. Il gene è membro della famiglia NGF-β con localizzazione cromosomica 1p13.1.
[2] L’esposizione ha seguito il testo dei paragrafi sulle neurotrofine e sull’NGF nel capitolo XXI (Fattori di crescita) di G. Perrella, Appunti di Neurochimica, BM&L, Firenze 2006.
[3] La neurotrofina 6 è stata rinvenuta solo nei pesci.
[4] La sua concentrazione, anche in queste due sedi elettive, è bassa rispetto a quella di altre neurotrofine.
[5] Questa subpopolazione non sembra dipendere per la sopravvivenza interamente dall’NGF, le cui specifiche azioni su queste cellule non sembrano ancora chiaramente identificate..
[6] In prosecuzione del lavoro di revisione della letteratura scientifica sull’argomento, avviato lo scorso anno.
[7]
Si vedano per i dati biografici ed altre indicazioni e commenti alcune note
degli anni precedenti: Note e Notizie
24-04-10 Gli auguri di BM&L a Rita Levi-Montalcini per i 101 anni; Note e Notizie 17-04-10 Auguri a Rita
Levi-Montalcini per i suoi 101 anni; Note
e Notizie 18-04-09 Rita Levi-Montalcini compie cento anni; Note e Notizie 26-04-08 Giuseppe Perrella
ringrazia Rita Levi Montalcini nel suo 99° compleanno; Note e Notizie 21-04-07
Buon compleanno a Rita Levi Montalcini da BM&L; Note e Notizie 18-12-05
Giuseppe Perrella su Rita Levi Montalcini.