Una
mutazione che causa ictus precoce
DIANE RICHMOND
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 09 aprile 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Con
maggiore frequenza la patologia cerebrovascolare acuta si manifesta in età avanzata
e, nella maggior parte dei casi, ha un’importante componente causale nei
fattori di rischio contemplati dai protocolli profilattici. Le alterazioni
cerebrovascolari dell’età evolutiva con insorgenza precoce di ictus hanno
invece una forte determinante genetica, il cui specifico riconoscimento può
consentirci di comprendere meglio i rapporti fra i geni e lo sviluppo
dell’encefalo e della sua rete vascolare, fornendo nuovi elementi alla
conoscenza fisiologica e patologica del sistema nervoso centrale.
Xin
Baozhong e numerosi collaboratori hanno descritto una condizione caratterizzata
da cerebropatia vascolare e precoce insorgenza di ictus in 14 individui di una
comunità Amish (Old Order Amish)[1],
identificando la causa in una mutazione
omozigote del gene SAMHD1 che, verosimilmente, codifica un
prodotto importante nell’omeostasi vascolare cerebrale e nell’immunoregolazione
(Baozhong X., et al. Homozygous mutation in SAMHD1 gene
causes cerebral vasculopathy and early onset stroke. Proceedings of
the National Academy of Science USA 108 (13), 5372-5377, 2011).
Gli autori dello studio fanno capo a diversi istituti
scientifici e reparti di medicina clinica, fra cui i seguenti: DDC Clinic for
Special Needs Children, Middlefield (OH); The Clinic for Special Children,
Strasburg (PA); Department of Biology, Franklin and Marshall College, Lancaster
(PA); Department of Chemistry, Cleveland State University, Cleveland (OH);
Department of Pathology, Akron Children’s Hospital (OH).
Il
fenotipo si presentava quanto mai eterogeneo, con uno spettro che andava dalla
grave disabilità di sviluppo fino a condizioni apparentemente fisiologiche, che
permettevano una normale scolarizzazione. Il principale contrassegno era dato
dalla cerebropatia vascolare, caratterizzata dal tema comune di
stenosi multifocali, aneurismi delle grandi arterie, accompagnati da segni di
ischemia cronica, morfologia tipo “moyamoya”[2],
ed evidenze di precedenti infarti acuti ed emorragie.
I
segni precoci della malattia includevano lieve riduzione della crescita
intrauterina, ipotonia infantile e irritabilità, seguite da deficit di
accrescimento e bassa statura. Si rilevavano di frequente anche acrocianosi,
fenomeno di Raynaud, lesioni ulcerose delle estremità, glaucoma, voce roca e di
bassa frequenza, cefalee e lesioni artritiche.
L’insorgenza
precoce o il ricorrere di ictus secondari alla cerebropatia vascolare
sembravano essere sempre associati ad una evoluzione negativa.
L’elevato
livello di Ig, neopterina, TNF-α e velocità di eritrosedimentazione (VES)
riscontrato in questi pazienti, suggeriva una patologia immunitaria.
Mediante
il mappaggio dell’omozigosi esteso a tutto il genoma, i ricercatori hanno localizzato
il gene responsabile: 20q11.22-q12. Il sequenziamento del gene candidato ha
consentito di identificare una mutazione omozigotica, nel gene SAMHD1, associata con la condizione
patologica: c.1411-2A > G.
La
mutazione appariva in corrispondenza dell’introne 12 (sito splice-acceptor), risultando nel salto dell’esone 13, e dava
origine ad una proteina aberrante con la delezione, all’interno della sequenza,
di 31 aminoacidi. L’immunoblotting ha
mostrato la mancanza di espressione della proteina SAMHD1 nelle linee cellulari
affette.
In
conclusione, si può notare che l’identificazione di questo gene potrebbe aprire
una via per la comprensione degli elementi patogenetici che sono in gioco in
una parte delle persone che presentano predisposizione genetica alla patologia
cerebrovascolare. Anche se la funzione di SAMHD1 non è chiara, il quadro
rilevato nei pazienti della comunità Amish suggerisce un ruolo nei meccanismi
dell’immunoregolazione e dell’omeostasi cerebrovascolare.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza ed invita alla lettura delle recensioni
di argomento connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”.
[1] Le comunità cristiane di confessione Amish sono delle piccole società chiuse, fortemente endogamiche, con un regime di vita austero che rifugge le comodità derivanti dall’impiego di molte delle moderne tecnologie. La loro radice culturale è nel protestantesimo anabattista: nel 1693 il vescovo Jacob Ammann (da cui Amish) fondò la prima comunità in Svizzera per scisma dai Mennoniti; successivamente il movimento si diffuse negli USA, ed attualmente nell’Ohio ha sede la comunità più grande, ma ve ne sono molte altre, di minori dimensioni, fra cui una alle porte di New York.
[2] Per sindrome “moyamoya” si intende una condizione patologica caratterizzata da una costrizione di arterie del cervello (particolarmente rami della carotide interna) diversa da quella aterosclerotica, con ostacolo al flusso, anche per trombosi, e dal conseguente sviluppo di circuiti vascolari collaterali, generalmente insufficienti a compensare il difetto di irrorazione e tipicamente deboli strutturalmente, tendenti alla formazione di trombi e al cedimento parietale con conseguenti aneurismi ed emorragie. La visualizzazione radiologica di questo circolo collaterale di compenso presenta immagini che ricordano un “soffio di fumo”, espressione che in lingua giapponese si rende con il termine “moyamoya”.