La
tossicità degli oligomeri di α-sinucleina dimostrata in vivo
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 12 marzo 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo: NOTIZIA]
L’aggregazione
di proteine in oligomeri e fibrille amiloidi è caratteristica della patogenesi
di varie patologie neurodegenerative, inclusa la malattia di Parkinson. In particolare, lo specifico meccanismo
tossico che ha luogo nella paralisi agitante descritta da James Parkinson[1]
e che determina la necrosi dei neuroni dopaminergici della via nigro-striatale[2],
si ritiene attualmente che consista nel processo di aggregazione delle molecole di α-sinucleina monomeriche, via oligomeri intermedi, in fibrille
amiloidi in grado di
innescare la sequenza di eventi che porta a morte i neuroni dopaminergici. Di
questa successione neurolesiva si hanno numerose prove, ma non si è avuta, fino
ad ora, la certezza in vivo. Un team costituito da 19 ricercatori, fra
cui Fred Gage[3], ha cercato
con successo questa conferma (Winner B., et al.
In
vivo demonstration that α-sinuclein
oligomero are toxic. Proceedings of the
National Academy of Science USA 108 (10), 4194-4199, 2011).
Gli
autori del lavoro fanno capo al Salk Institute for Biological Studies, La Jolla
(California); alla University of California at San Diego e ad istituti e
laboratori svizzeri e tedeschi.
Ricordando
che, prese insieme, le tauopatie e le sinucleopatie costituiscono la stragrande
maggioranza dei casi di malattie neurodegenerative ad insorgenza tardiva,
vediamo un breve profilo delle sinucleine, una famiglia di proteine
identificata solo nei vertebrati e caratterizzata da un basso grado di organizzazione
secondaria e, dunque, spaziale (natively
unfolded proteins).
La
famiglia delle sinucleine umane è costituita da tre membri: α-sinucleina, β-sinucleina e γ-sinucleina; proteine con una lunghezza che va
dai 127 ai 140 aminoacidi, caratterizzate da una identità di sequenza del
55-62% e da una simile organizzazione in domini. Sono codificate da tre geni
così localizzati: 4q23 per l’α-sinucleina, 5q35 per la β-sinucleina e
10q21 per la γ-sinucleina. Più della metà di ciascun polipeptide è
occupata da sei o sette ripetizioni imperfette di 11 aminoacidi con una
sequenza KTKEGV. Le funzioni fisiologiche delle sinucleine non sono ancora del
tutto definite. L’immunoistochimica ha rivelato che α-sinucleina e β-sinucleina
sono concentrate nei terminali sinaptici con scarsissime quantità in soma e
dendriti. Lo studio ultrastrutturale le ha localizzate in prossimità delle
vescicole sinaptiche. Al contrario, la γ-sinucleina, nella maggior parte
delle aree del sistema nervoso centrale è abbastanza omogeneamente diffusa
all’interno della cellula nervosa.
Ricordiamo
che mutazioni dell’α-sinucleina causano forme familiari della
malattia di Parkinson, e la prima ad essere stata identificata (missense mutation A53T) fu rinvenuta nel
gene dell’α-sinucleina nella famiglia italo-americana dei Contursi[4].
Beate
Winner e colleghi hanno sviluppato mutanti dell’α-sinucleina che
promuovono la formazione di oligomeri o fibrille, ed hanno verificato la tossicità
di questi mutanti impiegando un sistema lentivirus di ratto per indagare la
perdita di neuroni dopaminergici nella sostanza
nera del mesencefalo.
La
perdita più grave di neuroni nel nucleo mesencefalico dei roditori omologo di
quello per primo descritto da Sömmering, si aveva in animali con varianti della
proteina in grado di formare oligomeri, quali E57K ed E35K. Invece, le
varianti di α-sinucleina che formavano rapidamente fibrille, si sono
rivelate molto meno tossiche.
La
sperimentazione, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura del lavoro
originale, ha dimostrato che gli oligomeri di α-sinucleina sono tossici
nell’animale vivo, e che questi aggregati possono interagire con le membrane e
danneggiarle.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per
la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento
connesso che compaiono nelle “Note e Notizie”.
[1] La malattia
di Parkinson è al primo posto per frequenza fra le sindromi neuromotorie ed al
secondo fra le malattie neurodegenerative, dopo l’Alzheimer. E’ noto che i
soggetti affetti soffrono di una particolare rigidità non spastica o cerea,
associata ad ipocinesia, impotenza motoria e tremore, configurando un quadro
che James Parkinson definì “paralisi agitante”. Il tremore si accentua nella
stasi involontaria e tende a diminuire nel gesto intenzionale che recluta
un’attività neuronale di controllo, all’opposto di quanto accade nelle sindromi
cerebellari. La mano ferma e semichiusa può presentare un movimento a scosse
delle dita che sembra mimare il gesto di contare delle banconote; i normali
movimenti del braccio che hanno fulcro nell’articolazione del gomito non sono
possibili in una forma fluida e continua ma, per la rigidità cerea, se si
flette o si estende l’avambraccio sul braccio all’esame neurologico si può
avvertire una resistenza a scatti, che è stata accostata all’effetto che
produrrebbe una ruota dentata posta nell’articolazione (fenomeno della ruota
dentata). Inoltre, il paziente non trattato può essere instabile in stazione
eretta da fermo (Tratto da Note e Notizie 06-04-03 Parkin e Parkinson).
[2] Una delle nostre recensioni più recenti che fa riferimento ai meccanismi del danno è Note e Notizie 18-09-10 Nuova strategia neuroprotettiva per la malattia di Parkinson; si consiglia di consultare l’elenco delle NOTE E NOTIZIE, o cercare nella sezione CERCA del sito, digitando nel riquadro del motore di ricerca le parole “malattia di Parkinson” e i termini correlati: fra i numerosi lavori recensiti molti sono veramente interessanti.
[3] Fred Gage, genetista del Salk Institute, è noto soprattutto per i suoi studi sulla neurogenesi nel cervello dei mammiferi adulti e per la sperimentazione di terapie geniche delle malattie neurodegenerative con vettori virali.
[4] Nel 1990 fu descritta una forma di Parkinson familiare ereditato come un carattere autosomico dominante nella famiglia italo-americana dei Contursi; si trattò della prima documentazione di una forma familiare di malattia nella quale si riscontrano corpi di Lewy. La mutazione A53T nel gene dell’α-sinucleina fu scoperta nel 1997. Poco dopo l’identificazione dell’alterazione genetica all’origine della malattia dei Contursi, si accertò che i filamenti dei corpi di Lewi sono costituiti da α-sinucleina. Successivamente è stata individuata una seconda mutazione (A30P) in una famiglia tedesca affetta da una forma familiare di malattia di Parkinson, ed una terza (E46K) in una famiglia spagnola con demenza a corpi di Lewy e sindrome parkinsoniana.