Un
rapporto fra zinco e memoria ippocampale
NICOLE CARDON & GIUSEPPE PERRELLA
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 05 marzo 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Sembra
sufficientemente provato che una dieta carente
di zinco[1] sia in grado di causare disturbo o
danno delle funzioni mnemoniche, ma i meccanismi molecolari
responsabili di questo effetto sono ancora ignoti.
Il
catione bivalente Zn++ è, fra gli elementi essenziali che si
rilevano in tracce nell’analisi chimica dell’organismo, uno dei più abbondanti,
ed essendo cofattore enzimatico e partecipe di processi di base della biologia
cellulare, ha letteralmente una miriade di ruoli funzionali. Sebbene, come è
noto, la massima parte dello zinco presente negli organismi animali è
saldamente legata a proteine, vi è un pool
di Zn++, nel proencefalo dei mammiferi, selettivamente
immagazzinato nei neuroni glutammatergici, che costituiscono anche una
specifica fonte di emissione del catione mediante il rilascio. Infatti, lo zinco
chelabile è concentrato nelle vescicole
sinaptiche di queste
cellule nervose e, per effetto del potenziale d’azione, è emesso con
l’esocitosi del glutammato.
In
proposito, ricordiamo che lo zinco rilasciato nel corso del processo di
neurotrasmissione ha potenzialità di interazione con molte molecole sinaptiche,
fra cui i recettori del glutammato e i canali ionici regolati dal voltaggio. Numerosi
esperimenti hanno poi dimostrato la capacità del metallo di modulare la
plasticità sinaptica. La contemporanea azione di modulazione
esercitata sull’attività dei canali
ionici e sulla plasticità sinaptica, ha suggerito a molti ricercatori che lo zinco possa avere
un ruolo fondamentale nei meccanismi molecolari della memoria e dell’apprendimento.
Tale
ipotesi è stata sottoposta a verifica, impiegando topi geneticamente modificati
con la delezione di un’importante molecola
trasportatrice dello zinco (ZnT3), essenziale per l’accumulo nelle
vescicole sinaptiche.
I
primi risultati non sembravano confermare il ruolo dello zinco nei meccanismi
della memoria. Infatti, si rilevò che i topi knockout per ZnT3, pur perdendo la funzione di captazione
vescicolare del metallo, quella di rilascio con la neurotrasmissione, e
presentando concentrazioni del catione nel proencefalo a livelli non
rilevabili, non mostravano compromissione della capacità di apprendimento e di
funzioni mnemoniche e senso-motorie. Ma studi successivi più accurati, condotti
mediante l’analisi dettagliata di prestazioni legate a memorie emozionali e la valutazione nel tempo dell’involuzione cognitiva, hanno rivelato che i topi privi di funzione ZnT3
presentano deficit nella memoria della paura appresa
e, con l’invecchiamento, vanno incontro ad un più rapido declino della memoria spaziale.
A
questo punto delle conoscenze, giungono i risultati di uno studio bene
impostato e condotto da Carlos Sindreu, Richard D. Palmiter e Daniel R. Storm, i
quali hanno accertato, mediante l’identificazione di un meccanismo molecolare,
un ruolo essenziale di ZNT3 (Sindreu C., et al. Zinc transporter ZnT-3
regulates presynaptic Erk1/2 signaling and hippocampus-dependent memory. Proceedings of the National Academy of
Science USA 108 (7), 3035-3040,
2011).
Gli autori lavorano presso il Department of
Pharmacology, Department of Biochemistry and The Howard Hughes Medical
Institute, University of Washington, Seattle.
Gli
esiti della sperimentazione suggeriscono l’importanza della proteina
trasportatrice nell’omeostasi dello zinco che modula la segnalazione legata a
MAPK. Ma vediamo, in estrema sintesi, i punti principali.
Topi
mancanti di ZnT3 presentavano, nei terminali delle fibre muscoidi
dell’ippocampo:
1)
una
ridotta attivazione di Erk1/2 MAPK;
2)
disinibizione
dell’attività zinco-sensibile della MAPK tirosina fosfatasi;
3)
compromissione
della segnalazione MAPK durante l’apprendimento dipendente dall’ippocampo.
È stato poi verificato che per l’effetto dello zinco
sull’attività di MAPK e fosfatasi, nel compartimento presinaptico, è richiesta esocitosi dipendente dall’attività.
Lo studio comportamentale della prestazione dei topi ZnT3-knockout a prove standard, ha rivelato
un deficit completo nella discriminazione
contestuale e nella memoria di funzionamento spaziale (spatial working memory).
Infine, nei topi di controllo a genotipo naturale, è stato
osservato che il blocco locale dello zinco o di MAPK nella via delle fibre muscoidi dell’ippocampo compromette la discriminazione contestuale.
In
conclusione, i risultati ottenuti da Sindreu e colleghi indicano l’importanza
del trasportatore ZnT3 per l’omeostasi dello zinco che, attraverso la
modulazione della segnalazione MAPK presinaptica, contribuisce ai processi
della memoria dipendente dall’ippocampo.
Gli autori della nota invitano alla lettura delle
recensioni dei lavori originali di argomento connesso che compaiono nella
sezione “Note e Notizie”.
[1] Il rischio di una carenza dietetica di zinco è virtualmente assente nei paesi più ricchi e sviluppati. Anche se si cita spesso l’alta concentrazione contenuta nelle ostriche, non è necessario fare ricorso ad alimenti particolari per un adeguato apporto di zinco con la dieta, perché è presente in quote proporzionalmente abbondanti nelle carni (manzo, vitello, agnello, maiale, insaccati, ecc.), nei cereali, nel germe di grano, nel latte, nei funghi, nei pinoli, nel lievito di birra, nei semi di zucca, nel basilico, nel prezzemolo, nei fagioli, nei formaggi, nel cioccolato fondente e, in generale, nel cacao, ecc.
Lo zinco (Zn) è un metallo di colorito grigio-azzurrognolo che appartiene alla serie dei metalli di transizione, così identificato dalla collocazione nella tavola periodica: gruppo 12, periodo 4, blocco d. Ha peso atomico 65,409 (uma, unità di massa atomica). Solido a temperatura ambiente, è un metallo moderatamente reattivo che si combina con l’O2 ed altri non-metalli e reagisce con acidi diluiti generando idrogeno. Il suo unico stato di ossidazione è + 2. In neuroscienze è citato spesso per gli studi chimici sulle metalloproteasi, classe di enzimi cui appartiene la rame/zinco superossido dismutasi 1 o Cu/Zn SOD1 o semplicemente SOD1, che presenta mutazioni nel 2% dei casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA).