Il
punto su Arc, regolatrice fondamentale della plasticità sinaptica
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 19 febbraio 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Fino
a non molti anni fa era relativamente semplice trattare della proteina Arc (activity regulated cytoscheletal-associated protein)[1],
codificata da un gene regolato dal Ca2+ e il cui mRNA mostrava
l’interessante proprietà di collocarsi nei dendriti post-sinaptici che erano stati attivati da stimolazione sinaptica. La localizzazione, era stato
accertato, non richiedeva la sintesi di nuove proteine e dipendeva da segnali
contenuti nella struttura stessa dell’mRNA.
Oggi,
con l’enorme mole di dati che si è accumulata e con le visioni contrastanti che
sono state proposte da vari gruppi di ricerca, appare difficile se non
impossibile desumere un quadro sintetico coerente e certo della sua fisiologia.
Una
tale impresa, dopo una revisione attenta ed analitica di tutto il lavoro
sperimentale condotto su questa molecola negli ultimi, è stata tentata con un
apprezzabile risultato da Jason D. Shepherd e Mark F. Bear del Department of
Brain and Cognitive Sciences, The Picower Institute, Massachusetts Institute of
Technology (MIT), Cambridge, Massachusetts (USA) (Jason D. Shepherd & Mark F. Bear, New views of
Arc, a master regulator of synaptic plasticity. Nature Neuroscience [Advance online publication doi:10.1038/nn.2708],
2011).
Arc è una proteina della plasticità sinaptica, membro della famiglia di proteine codificate da geni IEG (immediate-early gene), una
classe di segmenti del DNA temporaneamente e rapidamente
attivati in risposta
ad una varietà di stimoli cellulari, e funzionalmente definiti dal poter essere
trascritti in presenza di inibitori
della sintesi proteica.
L’mRNA di Arc è localizzato nei siti delle
sinapsi attivate secondo una modalità NMDA-dipendente, dove le nuove proteine tradotte
si ritiene che abbiano un ruolo critico nei processi collegati alla memoria e
all’apprendimento. Insieme con altre proteine codificate da IEG, come Zif268 e Homer
1a, Arc si è rivelata importante anche nello studio della neurobiologia dei
sistemi come ha illustrato lo sviluppo della tecnica “catFISH” (cellular compartment analysis of temporal activity by fluorescence in situ hybridization).
Arc presenta una bassa omologia di sequenza con la spettrina, una proteina del citoscheletro
che contribuisce alla costituzione della corteccia cellulare di actina. Fra le
numerose caratteristiche molecolari di Arc definite di recente, vi sono le
varie regioni promoter ed enhancer che mediano la trascrizione
dipendente dall’attività: due SRE e una sequenza SARE che contiene siti di
legame per CREB, MEF2 e SRF.
L’estremo
3’UTR dell’mRNA include un elemento (cis-acting
element) necessario per la localizzazione
di Arc nei dendriti, e siti per due EJC (exon junction complexes) che la rendono
bersaglio naturale per NMD (nonsense
mediated decay). Per la traslocazione dell’RNA messaggero citoplasmatico
della proteina alle sinapsi attivate è anche importante un sito di
legame di 11 nucleotidi per la ribonucleoproteina hnRNP A2.
Dopo
il trasporto, la proteina tradotta è costituita da una sequenza di 396 aminoacidi, con l’estremo N-terminale posto fra i residui 1 e 25, e
l’estremo C-terminale posto fra i residui 155 e 396. L’omologia con la spettrina corrisponde agli aminoacidi 228-380
all’interno dell’estremo C-terminale. Importanti i siti di legame per la l’endofilina 3 (89-100) e la dinamina
2 (195-214).
Se
la degradazione dell’mRNA di Arc avviene via NMD, la proteina
tradotta presenta una sequenza PEST (351-392) che indica la
proteasoma-dipendenza.
La
visualizzazione mediante immunoblot è
rappresentata da una banda a 55
kDa.
Dopo
aver esposto queste nozioni, che ci avvicinano un po’ alle conoscenze più
recenti sul profilo molecolare che si va delineando per questa
interessantissima proteina, vogliamo notare che molte proteine sono state
implicate nella plasticità sinaptica dipendente dall’esperienza, ma solo poche
hanno mostrato di possedere una finezza di regolazione ed un rilievo funzionale
paragonabile con Arc. Considerando tutti gli studi
portati a termine e quelli ancora in corso, sfrondando il nucleo principale
delle acquisizioni da tutti i risultati di difficile interpretazione e da
quelli che indicano numerosi e non bene definiti ruoli secondari, Shepherd e
Bear concludono che Arc è una molecola effettrice di importanza critica, posta a valle di molte
vie di segnalazione, e che la de-regolazione dell’espressione di Arc può avere gravi conseguenze sulla fisiologia cerebrale.
L’autrice della nota ringrazia il presidente della Società
Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, prof. Giuseppe Perrella, con il
quale ha elaborato ed esteso il testo di una relazione dalla quale è tratta la
seguente nota; la relazione sarà presentata la prossima settimana all’incontro
mensile del gruppo strutturale di BM&L per lo studio delle sinapsi.
[1] Fu caratterizzata per la prima volta da Lyford e collaboratori nel 1995 come nuova proteina associata al citoscheletro ed addensata in corrispondenza dei dendriti (Neuron 14: 433-445, 1995). Nelle trattazioni non specialistiche ci si riferisce, in genere, alla proteina del Topo (Mus musculus), definita anche Arc3.1, C86064 o arg3.1, e codificata da un gene localizzato sul cromosoma 15. E’ molto studiata anche la proteina Arc (activity-regulated cytoskeleton-associated protein) del ratto (Rattus norvegicus) il cui gene è localizzato sul cromosoma 7. La proteina di Homo sapiens, siglata ARC, ha una sequenza di 396 aminoacidi specificata da un gene del cromosoma 8.