Il
fingolimod è efficace nella sclerosi multipla grazie al suo meccanismo d’azione
LUDOVICA R. POGGI
NOTE E
NOTIZIE - Anno IX - 22 gennaio 2011.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Nello
studio della sclerosi multipla ha acquisito una notevole
importanza un lisofosfolipide, la sfingosina
1-fosfato (S1P), per la scoperta dell’attività del composto FTY720 o fingolimod che, di recente, è stato approvato
come farmaco per il trattamento orale delle forme più comuni della malattia,
ossia quelle recidivanti. Il profilo di sicurezza di FTY720 è stato studiato in
modo approfondito facendo riferimento all’esperienza di oltre 4.500 pazienti
volontari/anno, parte dei quali al loro settimo anno di trattamento. Negli
studi di fase III sono stati segnalati rari e lievissimi effetti collaterali, a
fronte di un’efficacia notevole, sicché si prospettano condizioni di impiego
clinico veramente confortanti[1].
Il
principale meccanismo d’azione del farmaco, secondo quanto è stato finora accertato,
è di tipo immunologico[2]
e si effettua mediante un metabolita
fosforilato attivo, FTY-720-P, che assomiglia ad S1P ed è in grado di alterare il
traffico dei linfociti, agendo sul sub-tipo recettoriale S1P1. Ma, Choi e collaboratori del Department of Molecular
Biology, Dorris Neuroscience Center, The Scripps Research Institute, La Jolla,
e del Biomedical Sciences Program, University of California at San Diego, hanno
messo in dubbio che questo meccanismo sia il solo responsabile dell’efficacia
della molecola e, in base ai risultati di precedenti studi di espressione ed
analisi in vitro dei recettori S1P, hanno ipotizzato che il fingolimod possa
agire direttamente sul sistema nervoso centrale mediante la modulazione dei recettori posti sui neuroni e sulle cellule
della glia. I risultati confermano tale ipotesi, indicando la possibilità che
una parte consistente degli effetti terapeutici della molecola sia da ascrivere
ad un’azione recettoriale centrale diretta, per la quale i ricercatori
identificano anche le cellule prevalentemente implicate (Choi J. W, et al.
FTY720
(fingolimod) efficacy in an animal model of multiple sclerosis requires
astrocyte sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulation. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA 108 (2), 751-756, 2011).
Per
identificare le cellule del sistema nervoso centrale che contribuiscono funzionalmente
all’attività di FTY720, i ricercatori hanno combinato un approccio genetico con
analisi cellulari e molecolari. La sperimentazione è stata condotta con ceppi
di topo mutanti condizionali, null per S1P1 nelle linee cellulari del sistema
nervoso. Nei roditori è stato indotto il modello sperimentale più comune di
sclerosi multipla, ossia l’encefalomielite
autoimmune sperimentale
(EAE), e per la misurazione degli esiti è stata adottata una
valutazione funzionale basata su criteri clinici.
Tutti
i mutanti condizionali null
presentavano un traffico linfocitario che rispondeva normalmente a FTY720. In
forte contrasto, l’EAE era attenuata e l’efficacia di FTY720 si perdeva nei
mutanti che nel sistema nervoso centrale mancavano di S1P1 sugli astrociti esprimenti GFAP, ma non sui neuroni. Studi di
ibridizzazione in situ hanno
confermato che la perdita del recettore
astrocitario
costituiva l’alterazione-chiave nei mutanti affetti.
La
riduzione del punteggio clinico dell’EAE corrispondeva perfettamente alla
riduzione della demielinizzazione, della perdita degli assoni e
dell’astrogliosi. Il recupero dei recettori e gli esperimenti farmacologici
hanno confermato come meccanismo primario dell’azione di FTY720 la perdita del recettore S1P1
sugli astrociti attraverso un antagonismo funzionale con FTY720-P.
I
dati emersi da questo studio sembrano identificare quale modalità prevalente
alla base dell’efficacia del fingolimod un meccanismo d’azione non immunologico
e diretto sugli astrociti nel sistema nervoso centrale. In attesa di ulteriori verifiche
sperimentali, quanto emerso da questo studio implica che, più in generale, la
via di segnalazione di S1P può essere un target
per future terapie.
L’autrice della nota invita alla lettura delle recensioni
di lavori originali di argomento connesso che compaiono nella sezione “Note e
Notizie”.
[1]
Per ulteriori dati di interesse medico si vedano i due seguenti lavori sul New England Journal of Medicine: 1) Cohen J. et al. Oral
Fingolimod vs. Intramuscular Interferon in Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 362:402-415, 2010;
2) Kappos L. et al. A
Placebo-Controlled trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 352: 5, 2010.
[2] In vari studi farmacologici il fingolimod è stato considerato il capostipite di una nuova classe di farmaci: i modulatori della sfingosina 1-fosfato (S1P), che agiscono sequestrando alcune cellule immunitarie (linfociti) nei linfonodi, così che queste non possono più raggiungere il sistema nervoso centrale e contribuire alla genesi del danno autoimmune. Il cosiddetto “sequestro linfocitario” operato da FTY720 è un fenomeno reversibile: l’interruzione del trattamento riporta in breve il numero dei linfociti circolanti ai valori normali.