Vari
sintomi di demielinizzazione sono causati da squilibrio di conduttanza ionica
NICOLE CARDON
NOTE E
NOTIZIE - Anno VIII - 11 dicembre 2010.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’integrità
della mielina, di fondamentale importanza per la funzione nervosa di
trasmissione degli impulsi, dipende dal normale funzionamento delle cellule che
la formano e degli assoni che ne sono rivestiti[1].
Le condizioni che portano a morte il neurone, causano la degenerazione
conseguente della cellula nervosa e di quella che costituisce il rivestimento,
ossia l’oligodendrocita nel sistema nervoso centrale e la cellula di Schwann
nel sistema nervoso periferico. L’alterazione e la perdita del rivestimento
degli assoni possono derivare da numerose cause quali i difetti genetici,
l’autoimmunità, le infezioni virali, la malnutrizione, i traumi meccanici e gli
agenti tossici che interessano la mielina, le cellule formanti mielina o i
neuroni i cui assoni sono provvisti di guaina.
In
tutti i mammiferi, la conduzione veloce dei potenziali d’azione si deve
all’isolamento mielinico e la demielinizzazione può causare il rallentamento,
il blocco, la desincronizzazione e, paradossalmente, un eccesso di picchi di
scarica, ossia un complesso di alterazioni elettriche dalle quali derivano i
sintomi descritti nei singoli quadri patologici. La varietà e la
temporizzazione di tali sintomi, che spesso appaiono intermittenti e non
correlati con la fase di progressione della malattia, non sono bene comprese,
per questo Jay S. Coggan e i suoi colleghi dell’Howard Hughes Medical
Institute, The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, hanno condotto
un interessante studio che ha individuato nello squilibrio della conduttanza
del sodio un processo comune a molte manifestazioni cliniche (Coggan J. S., et
al. (INAUGURAL
ARTICLE) - Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination.
PNAS
USA 107 (48), 20602-20609, 2010).
Come
è noto, i difetti mielinici possono derivare da un’insufficiente produzione
durante lo sviluppo o dalla perdita dopo la formazione: nel primo caso si parla
di ipomielinizzazione o dismielinizzazione, nel secondo caso di demielinizzazione, da cui la definizione
malattie demielinizzanti[2].
In questa seconda categoria si distingue la demielinizzazione primaria, caratterizzata da un danno
precoce del rivestimento con assoni conservati, da quella secondaria, in cui l’involucro isolante è interessato solo come
conseguenza del danno del neurone e degli assoni[3].
E’ importante ricordare che molti dei cambiamenti biochimici e delle
alterazioni funzionali derivanti dai difetti della mielina sono simili,
indipendentemente dall’eziologia.
I
ricercatori del Salk Institute hanno riprodotto gli effetti della
demielinizzazione e del rimodellamento secondario sull’eccitabilità intrinseca
degli assoni, impiegando i modelli Hodgkin-Huxley[4]
e Morris Lecar ridotto.
Le
simulazioni e l’analisi dei risultati hanno suggerito una spiegazione semplice
per una vasta gamma di sintomi comunemente associati al danno mielinico: la ratio della conduttanza del sodio,
g(Na)/g(L), agiva come un commutatore a 4 vie per il controllo dei patterns di eccitabilità che
comprendevano 1) assenza di picchi[5]; 2) trasmissione a singolo picco; 3) scarica postuma; 4) picchi di attività spontanea.
L’assenza di picchi si verificava quando la ratio cadeva al di sotto di un valore soglia. La scarica postuma aveva luogo per g(Na)/g(L) appena al di sotto della soglia
per l’attività spontanea e richiedeva una corrente lenta in direzione
endocellulare che consentiva due stati
attrattori stabili: a) stato di
quiescenza e b) stato con picchi a
ripetizione. Un neurone tendente alla scarica postuma potrebbe funzionare
normalmente, a meno che non sia mutato nel suo stato attrattore “patologico”;
così, sebbene la patologia sottostante possa svilupparsi lentamente con
variazioni continue della conduttanza di membrana, si
può verificare una discontinuità nell’eccitabilità dell’assone,
causando sintomi parossistici.
Coggan
e i suoi collaboratori concludono che i sintomi positivi, tonici e
parossistici, tanto quanto i sintomi negativi, possono essere la conseguenza di
gradi variabili di squilibrio fra g(Na) e g(L), indotto dalla
demielinizzazione. La famiglia KCNK dei canali g(L) del potassio potrebbe
divenire un importante obiettivo per nuovi farmaci rivolti al trattamento della
sintomatologia delle malattie demielinizzanti.
L’autrice della nota ringrazia il professor Perrella,
Presidente della Società Nazionale di Neuroscienze, con il quale ha discusso
l’argomento trattato, ed invita alla lettura delle recensioni di lavori
originali di argomento connesso nella sezione “NOTE E NOTIZIE”.
[1]Un intenso transito bidirezionale di molecole fra assone e mielina è interpretato come un serrato scambio di informazioni necessario all’equilibrio biochimico-metabolico ed alla fisiologia di entrambe le strutture.
[2] La più comune delle malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale umano è la sclerosi multipla.
[3] Si nota che nella neuropatologia di base, a differenza della clinica neurologica, si adotta una classificazione così strutturata: 1) malattie acquisite di tipo allergico e infettivo; 2) disturbi genetici; 3) disturbi tossici e nutrizionali; 4) disturbi primariamente interessanti i neuroni con interessamento secondario della mielina.
[4] Il modello di Hodgkin-Huxley è il primo modello matematico di depolarizzazione della membrana cellulare. Ricordiamo che al lavoro pionieristico di Alan Lloyd Hodgkin ed Andrew Fielding Huxley negli anni Cinquanta si deve la scoperta che la fase di ripolarizzazione della membrana neuronica nel corso del potenziale d’azione avviene mediante il deflusso di ioni K+, attraverso canali la cui apertura segue con una sfasatura di 2 μs la depolarizzazione della membrana; canali voltaggio-dipendenti, ma non rapidi come i KA e perciò detti Kvdr (da voltage delayed response). Nel 1963 Alan Hodgkin ed Andrew Huxley furono insigniti del Premio Nobel per la Medicina con il grande studioso delle sinapsi Sir John Eccles.
[5] Per picco si intende il potenziale a punta che corrisponde al diagramma di inversione della polarizzazione durante il potenziale d’azione.