Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1 normale e mutante condividono conformazione aberrante e via patogenetica

 

 

DIANE RICHMOND

 

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno VIII - 30 ottobre 2010.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione “note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori neuroscientifici selezionati dallo staff dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti alla Commissione Scientifica, e notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società Nazionale di Neuroscienze.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Lo studio della patologia molecolare della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) prosegue in tutto il mondo e, sebbene si sia ancora lontani dalla possibilità di definire i meccanismi eziopatogenetici di tutte le forme, importanti risultati sono stati ottenuti soprattutto grazie allo studio delle forme familiari (FALS, acronimo inglese di familial amyotrophic lateral sclerosis)[1]. Uno studio condotto da Daryl Bosco del Massachusetts Medical Center di Worchester, con numerosi e prestigiosi colleghi fra cui menzioniamo Scott T. Brady e Gerardo Morfini del Department of Anatomy and Cell Biology, University of Illinois at Chicago, ha accertato che gli alleli mutanti e quelli normali di SOD1, enzima implicato in forme di SLA familiare, condividono una conformazione aberrante e una via patogenetica (Bosco D. A., et al. Wild-type and mutant SOD1 share an aberrant conformation and a common pathogenic pathway in ALS. Nature Neuroscience 13, 1396-1403, [Epub ahead of print doi:10.1038/nn.2660], 2010).

Si stima che all’incirca il 15-20% dei pazienti con forme ereditarie di tipo autosomico dominante, ossia circa il 2% di tutti i casi di SLA, presentano mutazioni nel gene situato sul cromosoma 21 che codifica l’enzima citosolico rame/zinco superossido dismutasi 1 o Cu/Zn SOD1 o semplicemente SOD1, un polipeptide di 153 aminoacidi che, come omodimero, catalizza la conversione di O2- in O2 e H2O2. La malattia con questa eziologia è denominata sclerosi laterale amiotrofica 1. Sono state descritte più di 100 mutazioni di SOD1 in grado di causare forme autosomico-dominanti; l’unica eccezione nota è l’omozigosi D90A SOD1, che è ereditata come recessiva.

Varie mutazioni, sparse lungo la struttura molecolare e non concentrate in prossimità del sito attivo o dell’interfaccia del dimero, conferiscono a questa metalloproteasi una o più funzioni tossiche che compromettono l’integrità dei neuroni motori causando lo sviluppo della degenerazione all’origine di forme familiari della SLA1. I ricercatori hanno usato un anticorpo specifico per la conformazione, in grado di rilevare le forme che presentano alterazioni nel ripiegamento strutturale (C4F6); in tal modo hanno accertato che un epitopo antigenico conformazionale, assente nel normale wild type di SOD1, era presente nella forma ossidata sia wild type che mutante.

I ricercatori hanno verificato la rilevanza di questa osservazione nelle forme sporadiche, ed hanno riscontrato, in un sottoinsieme di casi clinici di sclerosi laterale amiotrofica sporadica (SALS, da sporadic amyotrophic lateral sclerosis) che i motoneuroni del midollo spinale nel tratto lombo-sacrale erano marcatamente C4F6 immunoreattivi, indicando la presenza di una specie aberrante di SOD1. SOD1 naturale, ricombinante e ossidato e un wilde-type di SOD1 immunopurificato da tessuti SALS, inibiva il trasporto assonale veloce basato sulla kinesina in una maniera simile a quella del mutante SOD1 legato alle forme FALS.

I risultati di questo studio suggeriscono che il wilde-type di SOD1 può essere patogenetico nelle SALS e identificano un meccanismo patogenetico SOD1-dipendente comune a FALS e SALS.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per la correzione della bozza ed invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che compaiono su questo sito.

 

Diane Richmond

BM&L-30 ottobre 2010

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

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[1] Una sintetica trattazione introduttiva si trova nella sezione “IN CORSO”: SLA, la malttia di Nuvoli, Welby e Coscioni. Alcuni importanti risultati sono stati documentati nelle recensioni di lavori originali pubblicati nelle “NOTE E NOTIZIE”, si vedano ad esempio: Note e Notizie 15-09-07 SOD1 senza metalli forma oligomeri che causano la SLA; Note e Notizie 06-02-10 Una scoperta che potrebbe incidere sulla cura della SLA.