Apo
E4 causa alterazioni dei neuroni GABA che inducono deficit di memoria e
apprendimento
DIANE RICHMOND
NOTE E
NOTIZIE - Anno VIII - 23 ottobre 2010.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
L’apolipoproteina
E4 è considerata il maggior fattore di rischio conosciuto per la malattia di
Alzheimer. Un ruolo nella patogenesi della più grave demenza neurodegenerativa
di una particolare forma genetica dell’apolipoproteina, nota per essere
implicata in disturbi dislipidemici e quadri connessi con l’invecchiamento
cerebrale, è stato a lungo negato dai maggiori studiosi del campo, quali Dennis
Selkoe, caposcuola ad Harvard della teoria della β-amiloide, e Rudolph
Tanzi, genetista a lungo dedicatosi allo studio delle alterazioni della
proteina tau. Ma l’interesse per questo fattore di rischio è rimasto vivo
grazie soprattutto agli studi di Allen Roses e della sua scuola, che hanno
indotto molti altri ricercatori a studiare questa proteina. Ora, Yaisa
Andrews-Zwilling e collaboratori del Gladston Institute of Neurological Disease
e dei Dipartimenti di Patologia e Neurologia dell’Università della California a
San Francisco, hanno accertato che apoE4, causando patologia della proteina
tau, determina la perdita di interneuroni gabaergici dell’ilo del giro dentato
con conseguente deficit di memoria ed apprendimento nei topi (Andrews-Zwilling Y., et al. Apolipoprotein E (apoE) Causes Age- and Tau-Dependent Impairment of
GABAergic Interneurons, Leading to Learning and Memory Deficits in Mice. The Journal of Neuroscience 30 (41), 13707-13717, 2010).
L’apolipoproteina
E (apoE) è secreta dagli astrociti ed è la più importante apolipoproteina del
sistema nervoso centrale; nelle colture astrocitarie appare nel medium sotto
forma di particelle ricche di colesterolo di dimensioni simili a quelle di HDL
che si vedono alla periferia (5-12 nm).Si ritiene che ogni particella
discoidale, costituita da un bilayer
fosfolipidico, sia circondata da quattro molecole di apoE avvolte intorno alla
circonferenza con l’asse delle strutture ad elica perpendicolare all’asse
maggiore dei fosfolipidi, in modo da formare una sorta di cintura.
L’apoE
è implicata nel trasporto dei lipidi e del colesterolo e, nell’uomo, il
possesso dell’allele ε4
costituisce un fattore di rischio molto elevato per lo sviluppo della malattia
di Alzheimer: gli omozigoti per ε4,
rispetto a coloro che hanno le varianti alleliche ε2 ed ε3,
presentano un rischio 12 volte maggiore di sviluppare la malattia neurodegenerativa.
Andrews-Zwilling
e colleghi hanno comparato topi knock-in (KI) esprimenti apoE4 con topi esprimenti apoE3: i roditori con la forma ad alto rischio
della proteina, nell’età avanzata, facevano riscontrare una perdita
notevolmente maggiore di interneuroni
GABA-ergici nell’ilo del giro dentato dell’ippocampo, area di cruciale importanza per memoria ed
apprendimento. Questo decremento presentava una stretta correlazione e
precedeva temporalmente la perdita di prestazione nelle prove di memoria
spaziale. I ricercatori hanno poi verificato che i risultati delle prove
potevano essere riportati a buoni livelli impiegando una molecola potenziatrice
della neurotrasmissione inibitoria dell’acido γ-aminobutirrico ma non in
grado di determinare effetti sulla sopravvivenza degli interneuroni.
In
particolare, gli esperimenti sono stati condotti su femmine di topo apoE4 KI nelle quali è risultato evidente che la perdita dipendente
dall’invecchiamento degli interneuroni GABA-ergici nell’area dell’ilo del giro
dentato era proporzionale al deficit prestazionale rilevato al Morris water maze, nelle prove standard
di valutazione comportamentale di abilità spaziali fondate su apprendimento e
memoria. La riprova, summenzionata, della dipendenza dell’esito dalla perdita
degli interneuroni a GABA, è stata effettuata iniettando il GABAA
agonista pentobarbital alla dose di 20 mg/kg per 4 settimane, con il
sostanziale ripristino di prestazioni normali.
Sono
poi stati condotti esperimenti con topi transgenici per il frammento neurotossico di apoE4 (apoE4 fragment transgenic mice), rilevando una più marcata e
precoce perdita degli interneuroni e, parallelamente, delle funzioni cognitive.
La neurodegenerazione e la tauopatia in questi topi si verificava molto precocemente nelle
cellule inibitorie GABA-ergiche dell’ilo del giro dentato, ma l’eliminazione
della proteina tau endogena era in grado di prevenire
sia la perdita neuronica che i deficit di memoria e apprendimento; tale effetto
era precluso dalla somministrazione dell’antagonista recettoriale dei GABAA
picrotossina, mentre il pentobarbital compensava i difetti di apprendimento in
presenza della tau endogena.
In
conclusione, i risultati sperimentali indicano che apoE4 causa alterazioni
dipendenti dall’età e dalla proteina tau negli interneuroni GABA-ergici dell’ilo del giro dentato,
con conseguente accelerazione della morte cellulare e sviluppo di deficit di memoria e apprendimento. Conseguentemente,
Andrews-Zwilling e colleghi propongono come strategia per prevenire o trattare
la malattia di Alzheimer correlata ad apoE4, il rinforzo della segnalazione
GABA-ergica e la riduzione della proteina tau.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Floriani per
la correzione della bozza ed invita alla lettura delle recensioni dei lavori di
argomento connesso che compaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”.