Nuovo
meccanismo molecolare per le malattie neurodegenerative da poliglutammina
DIANE RICHMOND
NOTE E
NOTIZIE - Anno VIII - 2 ottobre 2010.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La
malattia di Kennedy o atrofia
muscolare spinobulbare
(SBMA, da spinobulbar
muscular atrophy) è una malattia neurodegenerativa causata dall’espansione
del tratto poliglutamminico nel recettore
degli androgeni (AR). E’ una tipica malattia da espansione
di triplette, i cui meccanismi di patogenesi molecolare sono ancora ignoti.
Natalia Nedelsky e collaboratori afferenti alla University of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia, al St. Jude Children’s Research Hospital,
Memphis, all’Italian Institute of Technology, Genova, e al NINDS dell’NIH di
Bethesda, hanno accertato, in un modello sperimentale della SBMA, un processo
che potrebbe operare in tutte le forme neurodegenerative dovute all’eccessiva
estensione dei tratti di DNA in cui è ripetuta la tripletta CAG (Nedelsky N. B., et
al. Native
Functions of the Androgen Receptor Are Essential to Pathogenesis in a Drosophila model of Spinobulbar Muscular
Atrophy. Neuron 67 (6), 936-952, 2010).
Le
malattie neurodegenerative da ripetizione di triplette di nucleotidi del DNA, sono caratterizzate dalla
successione di numerose copie di 3 coppie di basi in regioni codificanti e non
codificanti dell’acido nucleico, con la possibilità di dar luogo a numerosi
fenotipi diversi la cui eredità può essere autosomica dominante, recessiva o
legata al cromosoma X. La tripletta ripetuta è sempre CAG e la patologia degenerativa è conseguenza di lunghi tratti di sequenze
“poli-CAG” tradotti nelle proteine in successioni poliglutamminiche (poliQ) che determinano un incremento
funzionale patologico. Le triplette nucleotidiche sono intrinsecamente
instabili e tendono ad accrescersi (espansione)
attraverso le generazioni, specialmente nella trasmissione paterna, con la
probabile conseguenza della progressiva riduzione dell’età di insorgenza della
patologia neurodegenerativa (anticipazione).
La malattia si sviluppa tipicamente quando il numero di glutammine della
proteina alterata supera le 35-36.
Qui
di seguito ricordiamo le principali malattie neurodegenerative da
poliglutammina[1]: malattia di
Huntington, atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana (sindrome di Haw River),
atrofia muscolare spinobulbare (malattia di Kennedy), atassia spino cerebellare
tipo 1, e le forme di atassia spinocerebellare tipo a, dal tipo 2 al 7.
Nella
SBMA, la mutazione conferisce ad AR la
proprietà di generare gli effetti tossici alla base del danno mediante
meccanismi che sono ancora ignoti. E’ stato accertato che la tossicità dei
mutanti AR richiede il legame del ligando, ossia degli ormoni androgeni, per
cui si ritiene che i processi di patogenesi del danno possano essere avviati da
modificazioni di AR indotte dall’interazione ormone-recettore. Appare, dunque,
di cruciale importanza stabilire se i processi patogenetici sono innescati
dalla funzione nativa di AR o da un’alterazione funzionale indotta dall’espansione
di triplette CAG. A tale scopo i ricercatori hanno esaminato sistematicamente,
in un modello artificiale di SBMA ottenuto in Drosophila melanogaster, gli eventi a valle dell’attivazione
dipendente dal ligando del recettore AR.
Gli
esperimenti hanno evidenziato che la traslocazione nucleare è necessaria ma non
sufficiente per la tossicità, e che il legame al DNA da parte di AR è
assolutamente necessario per la tossicità.
Studi
di mutagenesi hanno dimostrato che per la tossicità è essenziale un dominio AF-2 funzionante. Tale risultato trova supporto nell’esito di
un genetic screen che ha evidenziato
gli interattori di AF-2 come modificatori
dominanti dei processi degenerativi.
Le
funzioni fisiologiche di AR sono dunque essenziali per la patogenesi della SBMA
artificiale in Drosophila.
Per
i dettagli dell’interessante studio condotto da Nedelsky e collaboratori si
rimanda alla lettura del lavoro originale, qui ricapitoliamo in estrema sintesi
quanto emerso dagli esperimenti: 1) la traslocazione nucleare di AR mutato
(mAR) è insufficiente per avviare la neurodegenerazione; 2) il legame al DNA di
mAR è necessario perché la degenerazione abbia inizio; 3) i co-regolatori di AR
sono modificatori genetici della neurodegenerazione correlata a mAR; 4) è essenziale
un dominio AF-2 funzionante perché mAR dia avvio alla neurodegenerazione.
La
patogenesi della SBMA sembra mediata dall’inappropriato impiego della funzione fisiologica originaria della proteina, un meccanismo che potrebbe
agire in tutte le malattie da poliglutammina.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle interessanti
note di recensione di lavori argomento connesso che compaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” di questo sito.
[1] Si è seguito l’elenco di Sangram Sisodia, per dettagli ed aggiornamenti si rimanda alle più recenti reviews.