Dimensioni
del cervello e fertilità legate nel gene ASPM
DIANE RICHMOND
NOTE E
NOTIZIE - Anno VIII - 2 ottobre 2010.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
Uno
dei geni più importanti fra quelli noti per la determinazione delle dimensioni
dell’encefalo, ASPM (da abnormal
spindle-like microcephaly associated, altrimenti denominato MECPH5), sembra svolgere il suo ruolo
nell’embriogenesi cerebrale mediante un meccanismo molecolare operante durante
la divisione cellulare ed affermatosi per effetto di selezione positiva nel
corso dell’evoluzione dei primati. Le mutazioni non funzionali dei due alleli
di questo gene sono responsabili di una forma di microcefalia primaria, ed evidenziano l’importanza del ruolo di ASPM nello sviluppo della corteccia
cerebrale del neoencefalo. La massima parte degli studi ha finora indagato questo
gene nel quadro di funzioni neurologiche e psichiche, ma ora è emersa una
sorprendente ed interessante funzione nell’ambito della linea germinale in un lavoro condotto da Jeremy Pulvers con Wieland
Huttner e colleghi del RIKEN Center for Developmental Biology, Kobe,
(Giappone), del Max Planck Institute for Evolutionary Biology, Plön (Germania),
del Department of Craniofacial Development, King’s College, London (Regno
Unito), del Max Planck Institute for the Biology of Aging, Cologne (Germania) e
dell’Institute for Microscopic Anatomy and Neurobiology, Johannes Gutemberg
University, Mainz (Germania).
(Pulvers J. N., et
al. Mutations in mouse Aspm (abnormal
spindle-like microcephaly associated) cause not only microcephaly but also
major defects in the germline. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 107 (38), 16595-16600, 2010).
La
microcefalia primaria si trasmette come un carattere autosomico recessivo per mutazioni non funzionali di sei geni (MCPH1, MCPH2,
MCPH3, MCPH4, MCPH5 e MCPH6)[1]
e si manifesta fenotipicamente nell’omozigote con una circonferenza cranica inferiore
di 2Σ ed oltre di deviazione standard dalla norma per sesso ed età[2].
I loci genici legati alla microcefalia sono siglati con MCPH (da microcephalin)
seguito dal numero progressivo, ma alcuni sono più spesso definiti e
classificati con l’acronimo della prima caratterizzazione associativa: CDK5RAP2 per MCPH3, ASPM per MECPH5 e CENPJ per MECPH6. Lo
studio di questi geni, oltre l’ovvio interesse di carattere medico, ha uno
straordinario rilievo evoluzionistico in quanto si ritiene che la comprensione
delle condizioni che hanno determinato la selezione della forma tipicamente
umana di tali geni, e in particolare di ASPM
e FOXP2, possa aiutarci a comprendere
i fattori decisivi per l’emergere di un neoencefalo capace di pensiero
cosciente e parola[3].
Il
ruolo della proteina Aspm nell’espansione del comparto di cellule progenitrici
neurali, così come la sua localizzazione nel fuso
mitotico e nei corpi mediani[4], ha suggerito che la sua funzione
di regolazione dello sviluppo dell’encefalo e, conseguentemente, del neurocranio,
si esplichi mediante un meccanismo molecolare che agisce durante la divisione
delle cellule progenitrici che daranno luogo alla massa corticale dei lobi
neoencefalici. Pulvers e i suoi colleghi, lavorando con topi mutanti per ASPM, hanno verificato che proteine Aspm troncate come quelle che causano microcefalia nella specie umana
non riescono a localizzarsi nei corpi mediani durante la fase M del ciclo cellulare. I ricercatori hanno impiegato un transgene ASPM
umano per verificarne
gli effetti sui mutanti murini che simulavano la condizione di microcefalia
primaria: il transgene è risultato capace di compenso fenotipico del difetto
dimensionale, ma non in grado di determinare un recupero del deficit
funzionale.
Il
dato sorprendente è che le proteine Aspm troncate causavano una massiccia perdita di cellule germinali, con la conseguenza di una grave
atrofia ovarica e testicolare, responsabile di una marcata riduzione della
fertilità.
Il
prosieguo della sperimentazione ha dimostrato che questi effetti sulle gonadi,
che nei topi microcefalici compromettono la capacità generativa e le più
strette funzioni connesse, potevano essere eliminati del tutto dal transgene ASPM umano, indicando una sostanziale identità fisiologica di ASPM nel topo e nell’uomo per ciò che
concerne questo nuovo ruolo funzionale.
I
risultati di questo studio, oltre ad ampliare lo spettro degli effetti
fenotipici conosciuti delle mutazioni patologiche di ASPM, fornendo un dato di utilità clinica, suggerisce la
possibilità che la selezione positiva del gene durante l’evoluzione dei primati
sia legata alla sua importanza per le cellule degli organi riproduttivi.
L’autrice della nota, che ringrazia la professoressa Nicole
Cardon con la quale ha discusso l’argomento trattato e la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza, invita alla lettura degli scritti di
argomento connesso che compaiono su questo sito.
[1] I geni elencati sono quelli più studiati e per i quali si dispone di prove certe di correlazione, ma sono in corso ricerche su altri geni che sono stati messi in rapporto con la microcefalia.
[2] In età pediatrica una circonferenza cranica di oltre 2Σ inferiore alla norma si accompagna costantemente a ritardo mentale. La microcefalia è caratterizzata da un profilo di deficit neuroevolutivo e sintomatologico per il quale si rimanda alle trattazioni di neuropsichiatria infantile. Fino ad oggi si è ritenuto che la ridotta dimensione cranioencefalica da microencefalia primaria non sia associata ad alterazioni in altri distretti dell’organismo.
[3] Si vedano: Note e Notizie 23-05-09 I geni che ci rendono umani; Note e Notizie 27-03-10 Cosa rende unico il cervello umano (primo incontro); Note e Notizie 10-04-10 Cosa rende unico il cervello umano (secondo incontro); Note e Notizie 17-04-10 Cosa rende unico il cervello umano (terzo incontro – prima parte); Note e Notizie 24-04-10 Cosa rende unico il cervello umano (terzo incontro – seconda parte); Note e Notizie 01-05-10 Cosa rende unico il cervello umano (quarto incontro – prima parte); Note e Notizie 15-05-10 Cosa rende unico il cervello umano (quarto incontro – seconda parte); su FOXP2, si veda nella sezione IN CORSO: “FOXP2 e la parola”. Si veda anche: Note e Notizie 08-09-07 Dibattito sui nuovi geni della parola.
[4] I corpi mediani (midbodies) sono microtubuli che compaiono nelle cellule figlie come granuli nella regione equatoriale durante la telofase.