Analgesia
mediante anandamide
LUDOVICA R. POGGI
NOTE E
NOTIZIE - Anno VIII - 25 settembre 2010.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
E’
noto che i recettori periferici degli endocannabinoidi esercitano un potente
controllo inibitorio sull’avvio dell’elaborazione degli stimoli nocicettivi che
porta alla percezione del dolore, ma fino ad oggi è rimasto ignoto il segnale
che in condizioni normali è in grado di attivare un tale meccanismo intrinseco
di analgesia. Il problema è stato affrontato, verificando gli effetti
dell’inibizione dell’enzima che degrada l’endocannabinoide anandamide, da un team
guidato da Jason R. Clapper e Daniele Piomelli del Department of Pharmacology,
University of California at Irvine, e costituito da numerosi ricercatori
afferenti a varie istituti italiani ed esteri, fra cui il Dipartimento di
Farmacologia Sperimentale dell’Università di Napoli Federico II, il
Dipartimento Farmaceutico dell’Università di Parma, Il Dipartimento di Scienze
della Salute e Farmaceutiche dell’Università di Urbino “Carlo Bo” e il Program
in Neuroscience, University of Georgia at Athens (Clapper J. R., et
al. Anandamide
suppresses pain initiation through a peripheral endocannabinoid mechanism. Nature
Neuroscience [Advance Online Publication doi:10.1038/nn.2632], 2010).
La
percezione del dolore può essere efficacemente modulata e controllata dai
sistemi neurotrasmettitoriali del sistema nervoso centrale (SNC), come ci
dimostra il più studiato di tali meccanismi, ossia quello operante in
corrispondenza del corno dorsale del midollo spinale[1],
dove gli impulsi veicolati dalle fibre nocicettive sono elaborati e sottoposti
al vaglio di un sistema omeostatico che ne decide la trasmissione al cervello.
Accanto al controllo centrale, esistono meccanismi periferici che consentono la
regolazione intrinseca della trasmissione degli impulsi dolorosi agendo sui
terminali posti alla periferia delle fibre afferenti che raccolgono la
stimolazione algica conducendola al SNC. Forse il migliore esempio di questa
inibizione periferica fisiologica è quello dato dal blocco immunitario del
dolore mediato dal sistema oppioide: durante l’infiammazione le cellule
immunitarie attivate rilasciano molecole oppioidi che interagiscono con i loro
recettori posti sulle terminazioni nocicettive periferiche.
Si
è ipotizzato che il sistema
endocannabinoide[2] possa svolgere una funzione
analoga, in quanto l’attivazione farmacologica dei recettori CB1 e CB2
periferici inibisce lo sviluppo di comportamenti riconducibili al dolore,
mentre l’abolizione genetica dell’espressione di CB1 fortemente accentua tali
comportamenti. Inoltre, vi sono evidenze che condizioni cliniche associate con
dolore neuropatico o infiammatorio si accompagnano all’elevazione periferica
dell’endocannabinoide anandamide[3].
Per
accertare i meccanismi molecolari di questa analgesia periferica, i ricercatori
hanno sviluppato un potente inibitore, incapace di attraversare la barriera
emato-encefalica, dell’enzima che degrada l’anandamide, FAAH (da fatty acid amide hydrolase). La molecola, indicata come URB937, avendo un’azione ristretta alla periferia si è rivelata il mezzo più
adatto per saggiare il ruolo del sistema endocannabinoide periferico nel
controllo delle fasi iniziali del pain
processing.
La
soppressione dell’attività della FAAH da parte di URB937 accresceva
notevolmente i livelli di anandamide fuori del SNC e, a dispetto
dell’impossibilità di attraversare la barriera emato-encefalica, determinava
alcuni drammatici effetti analgesici su modelli sperimentali: nei roditori con
forme artificialmente prodotte di danno dei nervi periferici e infiammazione,
riduceva drasticamente le risposte comportamentali indicative di dolore
persistente e preveniva l’attivazione neuronica evocata da stimolo nelle
regioni del midollo spinale implicate nell’elaborazione degli stimoli
nocicettivi.
I
ricercatori hanno verificato la mediazione recettoriale di questi effetti
bloccando il recettore CB1: in mancanza del ruolo del recettore erano aboliti
gli effetti comportamentali ed elettrofisiologici indotti dalla mancata
degradazione dell’anandamide ad opera di URB937.
Tali
risultati suggeriscono che il legame periferico CB1-anandamide controlla l’accesso dei segnali
dolorifici al SNC.
Ulteriori
studi saranno necessari per confermare questi dati e valutare gli eventuali
effetti indesiderati o tossici derivanti dal blocco funzionale dell’enzima che
degrada il principale endocannabinoide, ma intanto l’esistenza di un tale
meccanismo di filtro dell’afferenza nocicettiva al centro, giustifica la
sperimentazione animale di inibitori di FAAH analoghi ad URB937 come possibili
nuovi farmaci antidolorifici.
L’autrice della nota invita alla lettura degli scritti di
argomento connesso che compaiono su questo sito.
[1] Il meccanismo alla base della gate-control theory è efficacemente sintetizzato nell’articolo “Dolore cronico e danno neurodegenerativo” pubblicato nella sezione “IN CORSO” del sito.
[2] Per gli endocannabinoidi e i recettori CB1 e CB2, si veda nella sezione “AGGIORNAMENTI” del sito: “BM&L sulla cannabis – cannabinoidi e abuso di cannabis” (scheda introduttiva). Per meccanismi di più recente acquisizione: Note e Notizie 31-03-07 Una modulazione presinaptica insolita; Note e Notizie 08-07-06 Gli endocannabinoidi prodotti nelle spine regolano la plasticità sinaptica. Per altre recensioni di lavori sperimentali sul ruolo degli endocannabinoidi nella protezione dallo stress, nello sviluppo degli assoni, nella protezione del cervello dall’infiammazione, nella modulazione presinaptica, ecc., si consiglia di entrare nella pagina “CERCA” del sito e cercare con Google impiegando parole-chiave quali endocannabinoidi, anandamide, cannabis.
[3] Ad esempio nella sindrome regionale dolorosa complessa e nei dolori artritici. Anche l’altro endocannabinoide maggiore, cioè il 2-arachidonil-glicerolo è stato implicato al livello periferico nella regolazione dei meccanismi del dolore.