Il
glutammato potenzia allostericamente la glicina rivelando reciprocità
funzionale
LORENZO L. BORGIA
NOTE E
NOTIZIE - Anno VIII - 18 settembre 2010.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). La sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente note di recensione di lavori
neuroscientifici selezionati dallo staff
dei recensori fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento rientra negli oggetti di studio dei soci afferenti
alla Commissione Scientifica, e
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società
Nazionale di Neuroscienze.
[Tipologia del testo:
RECENSIONE]
La
glicina è spesso definita “neurotrasmettitore promiscuo” perché
oltre all’azione primaria di inibizione mediata dal suo legame con i recettori
inibitori conducenti Cl- (GlyR), esercita anche un’attività di
modulazione allosterica del recettore NMDA del neurotrasmettitore eccitatorio
glutammato. Questo doppio ruolo è da tempo indagato per il notevole interesse
che presenta sia nella neurobiologia dello sviluppo[1]
sia nella neurofisiologia dei sistemi[2].
Infatti, si ritiene che la comprensione del perché questo piccolo aminoacido
agisca da ago della bilancia fra inibizione ed eccitazione di vari circuiti,
possa costituire una delle chiavi per la comprensione dei criteri molecolari
che ha seguito l’evoluzione nel determinare l’organizzazione funzionale del
cervello dei mammiferi.
Jun
Liu e colleghi afferenti al Brain Research Centre and Department of Medicine,
Vancouver Coastal Health Research Institute, University of British Columbia
(Canada) e al Translational Medicine Research Center and Center for
Neuropsychiatry and Graduate Institute for Immunology, China Medical University
Hospital, Taichung (Taiwan), hanno rilevato e dimostrato un potenziamento allosterico delle correnti di cloro del
recettore della glicina da parte del glutammato e dei suoi analoghi, di fatto
proponendo un’azione reciproca fra glicina e glutammato, essendo ciascuno in
grado di esercitare lo stesso effetto di modulazione sull’altro (Liu J., et al.
Allosteric potentiation of glycine receptor chloride currents by glutamate. Nature Neuroscience [Advance Online Publication
doi:10.1038/nn.2633], 2010).
L’eccitabilità
neuronale del sistema nervoso centrale è primariamente controllata da un
equilibrio fra l’attività delle sinapsi eccitatorie ed inibitorie. Nel midollo
spinale e nel tronco encefalico tale bilanciamento di fondo si basa soprattutto
sull’azione eccitatoria del glutammato mediata dai suoi recettori ionotropici
(canali cationici regolati dal ligando) e su quella inibitoria esercitata dalla
glicina mediante il suo recettore costituito da un canale ionico selettivo per
lo ione cloro. I ricercatori hanno indagato la possibilità che non sia solo la
glicina ad influenzare la neurotrasmissione dei sistemi antagonistici, ma che
l’acido glutammico possa, a sua volta, esercitare un controllo indiretto dei
suoi effetti eccitatori stimolando l’inibizione glicinica. A tale scopo hanno
studiato, in sezioni sottili di midollo spinale di ratto e in neuroni in
coltura, l’azione dell’aminoacido bicarbossilico e dei suoi analoghi sulla
fisiologia dei canali del cloro regolati dal ligando aminoacidico inibitorio.
Il
glutammato ha determinato sia nelle sezioni spinali che nelle cellule in
coltura il potenziamento delle correnti di Cl- attraverso GlyR. Tale
accrescimento dei flussi anionici si è rivelato indipendente dall’attivazione
di ogni altro tipo di recettore del glutammato attualmente noto, e si è
manifestato come un incremento della probabilità
di apertura del singolo canale.
Interessante
la riprova sperimentale di questo esito che i ricercatori hanno ottenuto
impiegando cellule HEK293, nelle quali temporaneamente si è fatto esprimere
GlyR: l’espressione del recettore ha determinato il ripetersi dell’effetto di
incremento, indotto dal glutammato, delle correnti di Cl- attraverso
il canale regolato dalla glicina.
Concludendo,
la lettura del dettaglio degli esperimenti esposti in questo lavoro indica
senza ombra di dubbio l’esistenza di un’attività di potenziamento allosterico dei GLyR da
parte del glutammato, rendendo meno netta la
distinzione fra le funzioni eccitatoria ed inibitoria rispettivamente
attribuite ai due neurotrasmettitori. Sarà interessante indagare il modo in cui
opera nel midollo spinale un così rapido ed efficace meccanismo di regolazione
omeostatica.
L’autore della nota invita alla lettura delle note di
argomento connesso che compaiono su questo sito.
[1] Ricordiamo che durante le prime fasi della formazione del
sistema nervoso la principale forma di neurotrasmissione eccitatoria, ossia
quella mediata dal glutammato, è pressoché assente e i due trasmettitori
inibitori, GABA e glicina, hanno azione eccitatoria.
[2] Come è noto, l’acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il principale neuromediatore inibitorio dell’encefalo, in particolare del telencefalo dei mammiferi e, segnatamente, della corteccia cerebrale umana. Ogni azione di modulazione dell’attività corticale ha il suo fulcro nell’inibizione gabaergica di fondo, che costituisce il regime di conduzione ordinaria delle funzioni generalizzate dal rientro. L’azione delle benzodiazepine è così diffusamente distribuita grazie all’interazione di queste molecole con lo specifico sito del recettore del GABA onnipresente nella corteccia, dove gli interneuroni sono di gran lunga il tipo cellulare più presente. E’ diverso, invece, il regime molecolare prevalente nell’inibizione spinale e, in parte, del tronco encefalico. In queste sezioni del sistema nervoso centrale prevalgono i neuroni inibitori glicinergici, che agiscono mediante l’attivazione da parte della glicina di canali ionici recettoriali di calibro così ridotto da lasciar passare solo lo ione cloro.